Introducción

La neurociencia ha centrado tradicionalmente en la investigación de la actividad inducida por estímulo-, mientras que la actividad espontánea se ha considerado como el ruido o el fondo de la actividad de poca consecuencia. Sin embargo, esta visión está cambiando rápidamente debido en parte a la evidencia empírica que indica la importancia fundamental de los antecedentes, la actividad "ruidosa" en el cerebro para el procesamiento de los estímulos sensoriales. De hecho, el cerebro nunca descansa, porque está constantemente recibiendo insumos, ya sea desde el exterior o desde el cuerpo, e incluso en los períodos de sueño de ondas lentas las redes tálamo-corticales muestran una importante actividad, coordinada. Incluso cuando los estímulos sensoriales externos se reducen al mínimo, como en los experimentos de privación sensorial, el cerebro responde creando su propio mundo de alucinaciones ( Sireteanu et al., 2008 ). Por lo tanto, los estados cognitivos en el cerebro "inactivo" no son pasivos y quizás representan la mejor oportunidad de estudiar la conectividad funcional (un término que se utiliza mucho en la actualidad y quizás muchas veces abusado) del cerebro (Galán, 2008 ; Ringach, 2009 ; Papo , 2013 ).

Hay un debate en curso en el campo del autismo en las posibles diferencias en la conectividad cerebral que se manifiestan en el estilo cognitivo particular de las personas autistas. En particular, se ha argumentado que los cerebros de autistas son más "desconectado" de aquellos individuos sin autismo, noción derivada forman principalmente medidas cerebrales metabólicas como PET o fMRI ( Herbert, 2005 ; Kennedy y Courchesne, 2008 ; . Monk et al, 2009 ; tailandesa et al., 2009 ). También se han reportado distintos patrones de sincronización de (MEG) señales electroencefalográficas o magnetoencefalografía entre individuos con y sin trastorno del espectro autista (TEA) ( Murias et al, 2007. ; Pérez Velázquez et al, 2009. ; . Tsiaras et al, 2011 ; Teitelbaum et al., 2012 ). En cuanto a características anatómicas que podrían ser la base de las posibles diferencias en la conectividad funcional y por lo tanto la dinámica de la coordinación del cerebro, alteraciones en la corteza frontal se han observado en el autismo, y en particular, una organización anormal espacial en los componentes-microgliales neuronal ( Morgan et al., 2012 ) . Estudios recientes con imágenes de tensor de difusion también han revelado anomalías de la sustancia blanca en el autismo, en particular, una posible lateralización atípica en algunos tractos de sustancia blanca del cerebro y de la posible trayectoria de desarrollo atípico de la sustancia blanca microestructura en las personas con TEA ( Travers et al., 2012 ).

Recientemente, basado en la idea de que la actividad cerebral en reposo puede ser descrito con precisión utilizando la dinámica lineales estocásticos, se utilizó un proceso de Ornstein-Uhlenbeck multivariado (MOUP) para investigar la dinámica del cerebro a partir de grabaciones MEG en TEA y los individuos no-ASD (García Domínguez et al ., 2013 ). Este método nos permitió estimar no sólo las conexiones funcionales a nivel del sensor, sino también los insumos que impulsan la red. Las conexiones funcionales representan la covarianza y correlaciones rezagadas entre señales grabadas desde diferentes áreas. Entradas reflejan las contribuciones a la variación de las señales registradas (productos) que no se explica por la covarianza con otras señales de la red de sensores. Nuestros resultados indican que el cambio conectividad dominante en relación con los controles ASD muestra de excitación funcional mejorada entre zonas frontal y parietal / occipitales.Por otra parte, las entradas estocásticos que impulsan la actividad de fondo en el estado de reposo mostraron una mayor homogeneidad espacial en los TEA que en los individuos de control, y de hecho la complejidad espacial del ruido de fondo fue significativamente menor en los sujetos con TEA.Especulamos que de largo alcance correlaciones espaciales más altas en el ruido de fondo pueden resultar de menor especificidad (o más promiscuidad) de las proyecciones tálamo-corticales (García Domínguez et al., 2013 ). Todas estas observaciones sugieren que puede que no sea una cuestión de menos de conectividad en el autismo, sino de cambios en la conectividad entre áreas específicas, así como en las entradas. Como nota de precaución, se debe tener en cuenta que en los estudios mencionados con MEG, el PET, o fMRI la compleja relación entre las grabaciones macroscópicas y la actividad neuronal subyacente sigue siendo hasta cierto punto indeterminado, por lo que los cambios "Conectividad" han de entenderse en un lugar un sentido anatómico o fisiológico funcional.

Las diferencias encontradas en los estudios anteriores sobre la dinámica de coordinación cerebral en ASD sugieren que el procesamiento de la información / la producción podría ser diferente, así, ya que es la actividad coordinada de las asambleas neuronales formadas transitoriamente que subyacen en el procesamiento de información y la cognición ( Flohr, 1995 ;Bressler y Kelso, 2001 , Kelso, 2008 ; Pérez Velázquez y Frantseva, 2011 ).Así, en este estudio se investigó si la producción de información en períodos de poca perturbación sensorial (estado de reposo) podría diferir entre individuos con y sin ASD. Como medida para la producción de la información se utilizó la divergencia de Kullback-Leibler (KLD) entre las entradas y salidas del cerebro. El KLD también se conoce como la ganancia de información o la entropía relativa ( Ihara, 1993 ) y cuantifica las diferencias entre dos distribuciones. En nuestro caso, las distribuciones son la densidad de probabilidad de las entradas estocásticos de conducción la actividad del cerebro y la densidad de probabilidad de la actividad del cerebro en sí, como se registra con MEG (salidas). Encontramos una mayor divergencia en los niños con TEA en comparación con los controles en las condiciones de reposo en la que se tomaron las grabaciones MEG, y la conjetura de que esta ganancia de información mejorada podría estar relacionado con una de las características más típicas en el autismo como se describe ya en los primeros días de la investigación del autismo: la retirada en el mundo interior de cada uno.

Métodos

Participantes y magnetoencefalografía Grabaciones

Los datos fueron extraídos de una muestra más amplia de niños matriculados en estudios previos (Pérez Velázquez et al, 2009. ;Teitelbaum et al, 2012. ; García Domínguez et al, 2013. ). En total, se analizaron los datos de MEG de 19 niños, 9 con el síndrome de Asperger y los 10 niños del grupo control de la misma edad. El rango de edad fue entre 6 y 14 años para los controles (media: 11,2 años; desviación estándar: 2,6 años) y entre el 7 y el 16 de ASD (media: 10,8; desviación estándar: 3,5).Los 9 niños con síndrome de Asperger eran hombres, mientras que los 10 controles fueron 6 hombres y 4 mujeres. Observamos, sin embargo, que los niños y niñas en el grupo de control no fueron diferentes entre sí en términos de nuestro análisis, como se muestra en nuestro estudio anterior (García Domínguez et al., 2013 ). Los padres de los niños dieron su consentimiento por escrito para el protocolo aprobado por el Hospital for Sick Children Research Ethics Board. Los participantes, que fueron evaluados por los psicólogos de la Unidad de Investigación del Autismo del Hospital para Niños Enfermos o fueron reclutados desde el Centro de Ginebra para el autismo y el autismo Ontario, cumplieron con los criterios para ASD basado en el DSM-IV. Niños controles emparejados por edad no habían conocido los trastornos neurológicos.

MEG grabaciones fueron adquiridas a 625 Hz de frecuencia de muestreo, DC-100 Hz de paso de banda, de tercer orden espacial de cancelación de ruido gradiente utilizando un sistema de cabezal de CTF Omega 151 canal entera (CTF Systems Inc., Port Coquitlam, Canadá). Fuera de los sensores 151, se descartó la 10 que no eran comparables en todos los pacientes debido a artefactos o una muy baja relación de señal a ruido. Así, nuestro análisis se centró en las grabaciones de los 141 restantes sensores en todos los pacientes. Los sujetos fueron evaluados en posición supina en el interior del recinto protegido magnéticamente. Movimiento de la cabeza fue seguido por la medición de la posición de tres bobinas cabeza cada 30 ms, que se encuentra en el nasión, a la izquierda y la oreja derecha, y los movimientos de menos de 5 mm se consideraron aceptables. Los niños recibieron instrucciones de permanecer en reposo durante la sesión de grabación que duró entre 30 y 60 s. Para facilitar la participación de los niños en el experimento y minimizar la distracción, se les pidió que presione un botón en la voluntad con la mano derecha un par de veces durante la sesión de grabación. Para cada niño, una época de 30 s fue retirado para su análisis de la conectividad funcional cerebral. Todos los niños estaban despiertos y tenía los ojos abiertos durante el experimento. Eye-parpadear y artefactos musculares tienen una amplitud mucho mayor que la actividad cerebral y están altamente correlacionados a través de sensores, para que puedan ser fácilmente identificado y eliminado utilizando un enfoque bien establecido sobre la base de un análisis de componentes principales ( Mitra y Pesaran, 1999 ). En particular, puesto que los artefactos aparecen en los primeros pocos componentes principales exclusivamente, se limpian de manera eficiente a cabo mediante la eliminación de los componentes.

Modelo de conectividad funcional y ruido de fondo

En el estado de reposo, la dinámica no lineal del cerebro reduce a las fluctuaciones de ruido impulsada alrededor de un estado de equilibrio, que corresponde a un punto fijo estable en modelos neuronales-masa de la dinámica del cerebro que incluyen retrasos en la conducción, la integración dendríticas y no características de cocción lineal de neuronas ( Robinson et al., 1998 , 2001 ). La presencia de ruido de fondo no permite que el sistema para apagar en el punto fijo, sino que perturba el sistema de una manera continua, de modo que fluctúa alrededor del equilibrio ( Galán, 2008 ). Por lo tanto, en consonancia con el enfoque utilizado por varios autores ( Tononi et al, 1999. ; Sporns et al, 2000. ; Galán, 2008 ; Barnett et al, 2009. ;Steinke y Galán, 2011 ; . García Domínguez et al, 2013 ) , la actividad cerebral espontánea a gran escala se describe con precisión como un proceso estocástico lineal que es formalmente equivalente a un MOUP.

donde W _ij es la matriz de conectividad funcional, es decir, el acoplamiento entre la j -ésima y los i -ésimo nodos; x _i ( t ) es la actividad neural de la i -ésimo nodo con respecto a la línea de base, medido como la señal desde el i -ésimo canal de MEG en el momento t ; η _i son los residuos (fondo, el ruido blanco no correlacionado) del i -ésimo canal; N es el número de nodos (sensores) y dt es el intervalo de muestreo (1,6 ms). El signo de W _ijrepresenta funcional de excitación (+) o la inhibición (-) y no se debe confundir con excitatorio o conexiones sinápticas inhibitorias en el nivel celular. A nivel macroscópico de grabaciones MEG, la excitación y la inhibición funcional entre los nodos son el resultado de un efecto combinado de los procesos de innumerables, incluyendo múltiples interacciones sinápticas y los potenciales de acción, que no se pueden resolver. Las unidades de W _ij son recíprocas de tiempo, es decir, unidades de frecuencia.

La matriz de conectividad funcional W _ij puede obtenerse a partir de los datos empíricos x _i ( t ) con el método de Yule-Walker por multivariante de series de tiempo ( Priestley, 2001 ). En primer lugar, la ecuación (1) se escribe en notación vectorial como

Multiplicando por la derecha por x→( t ) ^T y promediando en el tiempo, que se denota por paréntesis angulares <...>, uno tiene C ₊ = ( I + WDT ) C , conC ₊ = < x→( t + dt ) x→( t ) ^T >, C = < x→( t ) x→( t ) ^T >, y que es la matriz de identidad. Después de calcular C y C ₊ a partir de las grabaciones, la matriz de conectividad está dada entonces por

donde C ^-1 es la inversa de C , o su pseudo-inversa si es de rango deficiente.Una vez que W se ha determinado, el ruido de fondo de conducir la red η _i (t ) se puede obtener también a partir de (2), y su covarianza se calcula como Q = < η→( t ) η→( t ) ^T >. Tenga en cuenta que las señales x _i ( t ) en el estado de reposo tienen una media estable (que es insignificante en relación con la desviación estándar), como se muestra en las Figuras 2A, B para tres sensores arbitrarias. Para el sistema (2), las matrices de covarianza de las entradas y salidas están relacionadas a través de ( Gardiner, 2004 )

que le permite a uno computar Q directamente a partir de C y W . Esto proporciona una revisión de la realidad para el modelo (2): cuanto más las entradas de Q son para las entradas en la matriz < η→( t ) η→( t ) ^T >, el más preciso es el modelo (2). En nuestro conjunto de datos, el coeficiente de correlación entre las entradas de ambas matrices es r > 0,99 ( García Domínguez et al., 2013 ).

Una distribución gaussiana multivariante de variables u→∈ ℝ ^N con media m→= < u→( t )> y covarianza Σ = <( u→( t ) - m→) ( u→( t ) - m→) ^T > ∈ ℝ ^N × Nviene dada por

donde | ... | denota el determinante de la matriz interior, o el pseudo-determinante, si la matriz es de rango deficiente. Para MOUP, las distribuciones estacionarias de x→y η→son las gaussianas, multivariado T ( x→; 0→, C ) y T ( η→; 0→, Q ), respectivamente.

Entropía y Ganancia de Información

Hemos calculado la entropía de los insumos como la entropía de la distribución de η→y la entropía de la salida, como la entropía de la distribución de x→. Con este fin, recordamos que la entropía de una distribución gaussiana multivariante (4) con media cero viene dada por

Así que la entropía de los insumos en (2) es H ( η→) = 0,5 · ln | 2π eQ | y la entropía de las salidas es H ( x→) = 0,5 · ln | 2π eC |.

El KLD de dos distribuciones, también conocidos como la entropía o información de ganancia relativa, mide la cantidad de variabilidad de una variable estocástica u→∈ ℝ ^N con la distribución de P no puede ser explicada por una distribución de referencia Q . Se define como

Para determinar la ganancia de información de un MOUP calculamos.

Las unidades de los resultados a partir de las expresiones (5) y (6) son nats.Convertimos los valores de los bits de dividir por ln (2), y de nuevo a las ocho para obtener el resultado final en bytes.

La invariancia de Ganancia de Información

Una propiedad importante de la ganancia de información es que es invariante bajo transformaciones lineales. Esto implica que el "cross-talk" o mezcla de señales de fuentes independientes y no afecta a la ganancia de información. En otras palabras, el aumento de la información medida en el nivel del sensor es el mismo que el aumento de la información a nivel de fuente. La prueba matemática es la siguiente. Recordemos que el modelo (2) representa el modelo de señal a nivel de sensor. Vamos U denotan una transformación lineal que "unmixes" las señales del sensor de nivel x→( t ) para obtener las señales de nivel de fuente, y→( t ), de manera que, Y→( t ) = T x→( t ). En particular, la matriz T se puede calcular con un análisis de componentes independientes. En el nivel de la fuente, el modelo (2) se transforma en

con V = Uwu ^-1 y ξ→( t ) = U η→( t ). La matriz de covarianza de y→( t ) viene dada entonces por UCU ^-1 y la matriz de covarianza de ξ→( t ) porUQU ^-1 . La ganancia de información en el nivel de la fuente es, pues,

Observamos en primer lugar que

debido a la invariancia de la traza bajo transformaciones de similitud.Observamos también que, dado que el factor determinante del producto es el producto de los factores determinantes que uno tiene

Así, la ganancia de información en el nivel de la fuente se convierte en

que es idéntica a la ganancia de información en el plano del sensor (6).

Resultados

Figura 1A muestra la disposición de sensores de MEG sobre el cuero cabelludo. Sólo se muestran las posiciones de los 141 de 151 sensores que se utilizaron en todas las asignaturas (como se indica en los métodos, 10 sensores se quedaron fuera debido a los artefactos y / o bajas relaciones señal-ruido en diferentes pacientes). Por lo tanto, las dimensiones de la matriz de conectividad funcional del cerebro para cada sujeto son 141 × 141.Los sensores cubren el occipital (O), frontal (F), central (C), parietal (P) y (T) áreas temporales. Cada par ordenado de sensores ( i , j ) define una entrada en la matriz de conectividad W _ij (figura 1B ), que se obtiene a partir de los datos utilizando el modelo (1). Debido a que las señales de MEG son más sensibles a la actividad cortical debido a la descomposición pronunciado de campos magnéticos con la distancia, la matriz W _ijrepresenta principalmente conexiones funcionales entre las áreas corticales.Un análisis exhaustivo de las matrices de conectividad y sus diferencias en los TEA se presentó en nuestro estudio anterior ( García Domínguez et al., 2013 ). Modelo (1) también permite obtener las entradas a la red, η _i ( t ) como se explica en Métodos . La Figura 1C muestra esquemáticamente la interpretación de recuadro negro de la dinámica del cerebro descritos por la ecuación (1), para sólo tres nodos. Las entradas estocásticas (ruido de fondo), η _i ( t ) inciden en los nodos de la red, que a su vez afecta a la tasa de cada otra actividad, dx _i ( t ) / dt de acuerdo con la matriz de conectividadW _ij . Esto determina las fluctuaciones instantáneas de actividad (salidas) registrados a partir de cada nodo, Ix _i ( t ). Figura 2A muestra los rastros de actividad en curso grabados con tres sensores arbitrarias de uno de los niños. Se muestran sólo 3 segundos de la grabación total (30 s). Huellas x ₁y x ₂ muestran claramente las fluctuaciones correlacionados entre ellos pero no con x ₃ . La Figura 2B muestra los histogramas de las fluctuaciones registradas de cada uno de esos tres sensores. Las fluctuaciones alrededor de la media se normalizaron a la desviación estándar de las trazas de modo que la amplitud normalizada está dada por la puntuación z. Es evidente que las fluctuaciones se distribuyen normalmente, como lo demuestra el excelente ajuste a una gaussiana (línea roja). Los altos p -valores confirman la hipótesis nula de la prueba, a saber, de chi-cuadrado de bondad de ajuste, que las fluctuaciones tienen una distribución normal en cada sensor.

Figura 1. Las entradas y salidas de la red cortical como se definen en nuestro análisis.(A) disposición espacial de los sensores MEG grabar la actividad cerebral del cuero cabelludo (salidas).(B) La conectividad funcional en forma de tabla de las interacciones entre las señales registradas por los pares de sensores. (C) Representación esquemática de la conectividad funcional del cerebro, sus entradas y salidas . Sólo se muestran tres nodos.

Figura 2. Fluctuaciones de actividad en el resto se distribuyen normalmente. (A) Las grabaciones de la actividad en curso (3 s largo) de tres sensores arbitrarios en un sujeto de control. (B)las fluctuaciones de actividad tienen media cero y se distribuyen normalmente. Los histogramas se construyeron a partir de segmentos de 30 s. (C) Más de segmentos cortos de la serie de tiempo (500 ms largos) la media y la desviación estándar no están correlacionados, de manera coherente con la hipótesis de ruido aditivo. (D) Residuos (entradas) de la modelo para las trazas mostradas en (A) . (E)Los residuos son también una distribución normal.

Modelo (1) supone que el ruido es aditivo y por lo tanto estado independiente. En tal caso, la media y la varianza de pequeños segmentos de la serie de tiempo deben ser independientes el uno del otro. Para probar esto, se dividió a los rastros en segmentos sucesivos de 500 ms y trazó la media en cada segmento contra su desviación estándar (Figura 2C ). Para todos los restos, coeficiente de correlación de Pearson no fue estadísticamente significativa, lo que sugiere que ambas cantidades son de hecho independientes uno de otro.

La Figura 2D muestra las entradas estocásticos a los tres nodos investigados anteriormente, η ₁ , η ₂ y η ₃ . En comparación con los resultados de la Figura 2A , las entradas no muestran la estructura temporal significativa y amplitudes más bajas, que es lo que uno puede esperar de los residuales de un modelo paramétrico, como el modelo (1). La Figura 2E muestra que las entradas también se distribuyen normalmente.

Desde la matriz de conectividad, W _ij y la matriz de covarianza de las señales, C _ij , se puede obtener fácilmente la matriz de covarianza de todas las entradas, Q _ij , usando la fórmula (3) en Métodos , sin tener que determinar de forma explícita. Esto nos permite calcular de manera eficiente la información medidas teóricas. La Figura 3 muestra la entropía de las entradas y salidas para el control y los grupos de ASD. La entropía es mayor para las salidas que para las entradas para ambos grupos. Sin embargo, las diferencias entre los dos grupos para las entradas o salidas no son significativamente diferentes ( p >> 0,05, Wilcoxon la suma de rangos).Tomamos nota de que los valores de la entropía son negativos. En efecto, mientras que los valores de entropía para señales discretas no son negativos, la entropía de señales continuas (diferencial entropía) puede ser negativo. Valores de entropía negativos resultan de la expresión (5), cuando | 2π e Σ | <1. Tenga en cuenta que el valor de este determinante depende de las unidades de la covarianza, por lo que nuestra elección de esas unidades afecta el valor de la entropía. Por otra parte, la entropía para señales continuas es muy sensible a su varianza y porque las amplitudes de las fluctuaciones de actividad no son significativamente diferentes entre el control y TEA (datos no mostrados), ni son las entropías. Estos son advertencias bien conocidas que impiden la interpretación de la entropía (o más exactamente, la diferencia de la entropía) como una medida de contenido de información para señales continuas ( Ihara, 1993 ). Esto contrasta con el caso de las señales discretas, para los que la entropía es legítimamente interpretarse como el valor esperado de la información contenida en una señal ( Ihara, 1993 ).

Una medida más relevante de la información que tiene la misma interpretación y propiedades de las señales continuas y discretas es la entropía relativa, o ganancia de información, definido como el KLD entre dos distribuciones (ver Métodos ). En términos simples, las medidas KLD cuánta variabilidad de una variable estocástica con distribución P no puede ser explicada por otra variable estocástica con distribución P '. Esta interpretación justifica el nombre alternativo de "ganancia de información" acerca de una variable por conocer al otro. En nuestro contexto, se calculó el KLD para cuantificar la cantidad de información de los productos que no pueden ser explicados por las entradas . En otras palabras, hemos cuantificado cómo se "crea" mucha información por el cerebro en estado de reposo. Figura 4A muestra una interpretación de recuadro negro simplificado del cerebro, de una manera similar a la Figura 1C pero para un número arbitrario de nodos y sin prestar atención a los detalles de la red del cerebro contenido en la caja. La principal conclusión de este artículo se muestra en la Figura 4B , que traza la ganancia de información de los cerebros en los grupos control y ASD. A pesar de cierta superposición entre las distribuciones, las medianas de ambos grupos son significativamente diferentes (prueba de Wilcoxon suma de rangos; p = 0,035). En particular, la ganancia de información en el grupo de TEA es 42% más grande en promedio, lo que indica que los cerebros de ASD producen más información desde las entradas estocásticos de conducción ellos.

Figura 4. Ganancia de información en el estado de reposo del cerebro. (A)Representación esquemática de recuadro negro de la dinámica de la corteza en el estado de reposo. (B)La ganancia de información se incrementó significativamente en un 42% en relación a los niños autistas no autistas.

En un estudio anterior hemos identificado la subred de sensores que contienen las conexiones funcionales cuyos cambios en el autismo son más grande en valor absoluto y relativo más significativos para controlar (García Domínguez et al., 2013 ). A continuación pregunta si esta subred por sí solo puede explicar el aumento de la ganancia de información en el autismo. Figura 5A muestra los sensores pertenecientes a esta subred (de izquierda; círculos magenta) y la ganancia de información para esta subred en los grupos control y ASD (derecha). La diferencia de las medianas es de 57% y es estadísticamente significativa ( p = 0,017; Wilcoxon la suma de rangos). En contraste, si se considera la red complementaria, es decir, los otros nodos en la red de sensores (Figura 5B , a la izquierda), la diferencia de las medianas es 40%, pero no estadísticamente significativa, a medida que cae por debajo del nivel de confianza del 95% ( p = 0,053; Wilcoxon la suma de rangos). En conclusión, a pesar de todos los nodos contribuyen a la ganancia de información, aquellos nodos que abarcan las interacciones con los mayores cambios en el autismo contribuyen más al aumento de la ganancia de información. Sin embargo, los cambios en la conectividad por sí solas no son suficientes para explicar la diferencia en la ganancia de información que se observa en los TEA, ya que el aumento de la información no sólo depende de W a través de C , sino también en la matrizQ , que sabemos de nuestro estudio anterior que es también significativamente diferente en ASD ( García Domínguez et al., 2013 ). La pregunta entonces es: ¿cambios en W compensan los cambios en Q o no estos cambios actúan sinérgicamente para aumentar la ganancia de información? Nuestro análisis sugiere que el último puede ser la respuesta correcta, o al menos, que los cambios en la conectividad no puede compensar por completo los cambios en las entradas.

Discusión

El término autismo (del griego autos, que significa "yo") fue acuñado en 1911 por el psiquiatra suizo Eugen Bleuler, que lo utilizó para describir el retiro en el mundo interior de una (a pesar de que en este momento se estaba refiriendo a los pacientes con esquizofrenia). Más tarde, otros estudios definen con mayor precisión el síndrome de ( Kanner, 1968 ). Las razones neurofisiológicos responsables de un cierto distanciamiento del entorno de las personas con TEA se desconocen, y varios estudiosos han propuesto las ideas sobre todo centradas en el nivel psicológico de descripción. Mientras que se están realizando estudios estructurales y genéticos tanto del cerebro en la investigación del autismo, la investigación de la dinámica del cerebro se está quedando muy por detrás. Aquí, hemos explorado lo que el fondo de la actividad cerebral en condiciones de reposo (cuando las personas no se presentan con estímulos sensoriales específicas) puede revelar acerca de la tramitación interna del cerebro en términos de producción de la información, cuantificado como entropía relativa. Nuestro análisis de las señales MEG grabadas en reposo indica que los cerebros de las personas con TEA, el síndrome de Asperger, en este caso, producen más información que los participantes de la misma edad con un aumento del 42% en promedio. Estas diferencias significativas no pueden atribuirse a la falta de coincidencia de género de relación en nuestra cohorte. Aunque hubo 6 hombres y 4 mujeres en el grupo control, y no hay mujeres en el grupo con TEA, el grupo control fue bastante homogénea: no hubo diferencias significativas en la ganancia de información entre los niños y las niñas en el grupo de control ( p = 0,76 ; Wilcoxon la suma de rangos).

Hemos decidido centrarnos en la actividad cerebral espontánea en condiciones de reposo, porque la importancia fundamental del curso, "ruidoso" la actividad del sistema nervioso se reconoce ampliamente hoy en día, y una investigación más a fondo de la actividad cerebral en los períodos de perturbación sensorial mínimo ha sido asesorada por varios estudiosos, ya que puede proporcionar la mejor oportunidad de estudiar la conectividad intrínseca del cerebro, en la ausencia de grandes perturbaciones sensoriales ( Galán, 2008 ; Ringach, 2009 ; Steinke y Galán, 2011 ; García Domínguez et al, 2013. ; Papo, 2013 ). Desde una perspectiva analítica, hay dos razones importantes para la investigación de la actividad cerebral en estado de reposo. La primera es que en este caso, la dinámica del cerebro se describen por modelo estocástico (1), lo que implica que las conexiones funcionales ( W_ij ) son constantes, en contraste con el cerebro estimulado, en el que las interacciones entre diferentes áreas son dependiente del estado y típicamente no lineal. La segunda razón es que, en el estado de reposo del cerebro las entradas estocásticos, η _i , así como las fluctuaciones de la actividad, x _i (salidas) se distribuyen normalmente. Por lo tanto, las distribuciones de η→y x→son ambos N gaussianas dimensiones. Esto permite una estimación paramétrica precisa de las entropías y la entropía relativa, como se muestra arriba. Si las fluctuaciones no tienen una distribución normal, ya que es frecuente el caso de la actividad provocada por estímulo, una estimación paramétrica de medidas de información teórica es en general, no es posible. Para calcular entropías con las cantidades referidas en tales casos, es necesario estimar las densidades de probabilidad de los datos. Sin embargo, la estimación de densidades de probabilidad alta dimensión, requiere grandes conjuntos de datos, que son prácticamente imposibles de recoger en entornos experimentales actuales.

En nuestro estudio, las conexiones funcionales entre las áreas y sus entradas están definidas operacionalmente a partir del modelo (1): Las conexiones funcionales representan la covarianza y quedaron a la zaga correlaciones cruzadas entre las señales grabadas desde diferentes áreas, mientras que las entradas están definidas como contribuciones a la variación que son no explicada por la covarianza con otras señales en la red de sensores. Ni las conexiones funcionales ni las entradas representan elementos neuronales específicos, aunque obviamente emanan de ellos de una manera compleja, indeterminada. Sin duda, un enfoque de modelado multiescala, a partir de células individuales a los modelos de masas neuronales, vale la pena intentar. Esta es, sin embargo, una tarea de enormes proporciones, como se reconoce por otros autores que trabajan en este problema ( Deco et al., 2008 ).

Hay dos consideraciones importantes sobre el modelo dinámico utilizado en nuestro estudio: (1) la idoneidad de un modelo lineal de la dinámica cerebral a gran escala en el estado de reposo , y (2) la interpretación de las entradas en el modelo. En cuanto a la primera consideración, observamos que no hay contradicción entre nuestro modelo lineal estocástico y el hecho de que la dinámica del cerebro son fuertemente no lineal, porque no tenemos la intención de modelar la dinámica neuronal per se . Más bien estamos modelando las señales registradas, que son campos magnéticos que se superponen linealmente. Una dicotomía analógico tiene lugar en la predicción del tiempo: aunque la dinámica de las masas de aire son turbulenta, caótica y por lo tanto, imprevisible, cuando se considera sobre una gran área de flujo de masas de aire se convierte en predecible dentro de una ventana de tiempo de unos pocos días. Estas dinámicas gruesas de las masas de aire se adaptan muy bien un proceso estocástico multivariante lineal, que luego pueden ser utilizados para predecir con precisión las variaciones y los compañeros de las variaciones de la presión del aire y la temperatura en diferentes lugares ( Storch y ZWIERS, 2001 ). Del mismo modo, en los modelos de masas neurales los fuertes dinámica no lineal de las neuronas individuales, cuando se promedian sobre una gama bastante amplia espacial, fluctuaciones de la pantalla alrededor de una media que crea un modelo estocástico lineal adecuado para la descripción de la actividad a gran escala. Como se ha señalado por Núñez y Srinivasan, "la cuestión de la linealidad del cerebro depende del contexto y el nivel de [...] dirigido [...]. Es sólo en las matemáticas que existe una clara distinción entre el sistema lineal y no lineal "( Núñez y Srinivasan, 2006 ). También tomamos nota de que las redes neuronales no lineales, como los basados en el modelo de Wilson-Cowan celebrado y los modelos neuronales masa con frecuencia poseen puntos fijos hiperbólicos que son linealmente estables.Estado de reposo del cerebro que grabar desde corresponde a este tipo de estado estable, como se muestra en las figuras 2A, B , en el que la actividad de referencia se caracteriza por fluctuaciones en torno a una media fija. De hecho, la linealización de la dinámica neural masa alrededor de un punto fijo hiperbólico lleva a modelar (2) cuando se incluyen las perturbaciones estocásticas. Varios trabajos recientes han aprovechado este hecho para investigar la relación entre la conectividad y los patrones de actividad espontánea en un modelo de red neuronal ( Galán, 2008 ; Barnett et al, 2009. ; Steinke y Galán, 2011 ; . García Domínguez et al, 2013 ) . Fuera del estado de reposo, durante la estimulación sensorial, la actividad cerebral típicamente tiene una línea de base en movimiento, o modulación de baja frecuencia de las fluctuaciones, que resulta de la régimen no lineal de la dinámica-neuronales masa, y por lo tanto, es incompatible con el modelo de (2 ). Esa es la razón por la que nuestro modelo sólo se debe aplicar a la actividad cerebral en estado de reposo.

En cuanto a la interpretación de las entradas en nuestro modelo, remarcamos que las estructuras subcorticales retransmiten entradas a la corteza y probablemente más (si éstos podrían ser cuantificados) que los del sensorio externo, que con la excepción del sistema olfativo se filtra a través de la tálamo. Nuestro modelo considera tanto las fuentes de las fluctuaciones de los insumos en conjunto: los que vienen desde el mundo exterior y los de los órganos internos son similares para nuestros propósitos porque los otros órganos son, después de todo, externa al cerebro también, así que todos son sólo las entradas. Al respecto de diferenciar los insumos externos internos vs, nos encontramos con los pensamientos de Nachev y Husain bastante atractivo, en sus palabras, "el contraste entre el interior y las acciones generadas externamente es empíricamente intratable" (Nachev y Husain, 2010 ).

Grabaciones de gran escala, tales como MEG traza, tienen algunas limitaciones a tener en cuenta ( Gross et al., 2013 ). Las señales detectadas por MEG reflejan los niveles de población a escala de la actividad en las grandes redes neuronales. Los conocimientos obtenidos a partir del análisis de los datos de MEG se limitan a las relaciones entre gruesas grandes poblaciones de células en lugar de la comprensión detallada de las interacciones entre las células individuales. Por otra parte, la actividad espontánea en cualquier sensor dado puede contener la actividad de múltiples fuentes distribuidas, y por el contrario, la actividad de una sola fuente de señal puede introducir cambios coordinados en múltiples sensores. Por estas razones, la conectividad funcional estimada a partir de las señales registradas por los sensores no refleja necesariamente la conectividad real entre las áreas del cerebro al lado de donde están situados los sensores. Por lo tanto, la distinción entre el nivel de sensores y conectividad a nivel de fuente es pertinente MEG, sino también a todas las tecnologías para la medición de la conectividad cerebral a gran escala que están actualmente disponibles. Idealmente, el análisis de la conectividad se debe realizar en el nivel de la fuente. Sin embargo, la reconstrucción fuente añade claramente otro nivel de complejidad para el análisis e incluso puede dar resultados falsos, ya que es un problema matemático mal planteado (Gross et al., 2013 ). Esto implica que hay que hacer hipótesis sobre el origen y la ubicación de las fuentes con el fin de limitar adecuadamente la solución al problema. Considerando que determinados supuestos puede ser razonable para los experimentos de estímulo impulsado porque se espera que las áreas sensoriales o motoras específicas a ser fuertemente activado, esto no es trivial para la actividad en curso, donde se esperan áreas específicas para dominar la dinámica del cerebro. Es importante destacar que, hemos demostrado aquí (ver Métodos ) que la ganancia de información en el estado de reposo del cerebro es el mismo para los niveles de la fuente y el sensor. Por lo tanto, los resultados que presentamos aquí no se ven afectados por cualquier posible interferencia entre los sensores o de mezcla de señales de fuentes independientes a nivel de sensor.

Al abordar las preguntas sobre el procesamiento de información en el sistema nervioso, la cuestión de qué se entiende por "información" siempre surge. Hay varias ideas diferentes sobre lo que es la información y representa, y en función del campo de investigación de la teoría, por ejemplo, la termodinámica, la cibernética, la información, etc, uno puede encontrarse con diferentes definiciones. En términos generales, sin embargo, el concepto de información se refiere a la capacidad de una señal dada para codificar un mensaje con una presunta alfabeto independientemente de su contenido. Es decir, la información es agnóstico a la semántica o significado. En términos matemáticos de fricción, la ganancia de la información utilizada en este estudio no es más que una medida de las diferencias globales entre las distribuciones de la entrada a la salida y del cerebro en su estado de reposo. Por lo tanto, cuantifica el grado de transformación de los insumos en las salidas . Debido a que esta transformación se realiza por la red del cerebro, la ganancia de información, literalmente, se puede considerar como la cantidad de información creado por el cerebro que no está ya presente en las entradas.

En un nivel más filosófico, la expresión general "cerebro de procesamiento de la información" se utiliza comúnmente y sin detalles específicos sobre lo que esta información es, pero sirve al propósito ya que se basa en cierto conocimiento intuitivo que los neurocientíficos comparten y aceptan. Si, como Heinz von Foerster declaró, "la información es un concepto relativo que asume significado sólo cuando se refieren a la estructura cognitiva del observador (el receptor)" ( Von Foerster, 2003 ), y la actividad de los circuitos celulares del cerebro que se considera más o menos como la producción de "nuevas" asociaciones entre estímulos (externos o internos), entonces tal vez un aumento de la diferencia entre la entrada y la salida estocástica, según lo encontrado en nuestro trabajo, posiblemente podría estar asociada con una "vida interior mentales" más pronunciada que , en términos generales, puede resultar en el desprendimiento común de individuos con TEA de su entorno. Tal vez un poco más específicamente, tras la reciente postulado de Davies de dos tipos de información en los sistemas biológicos ( Davies et al., 2013 ), estructurales y funcionales, se podría razonó que en el sistema nervioso la información estructural derivada de conexiones anatómicas directas entre células es responsable del mantenimiento de la memoria y otros aspectos específicos que necesitan ser mantenido de manera estable, mientras que la información funcional, que es lo que se mide en nuestros estudios, podría estar relacionada con la tasa de formación de conjunto de la célula, para el establecimiento transitoria de la actividad coordinada entre redes celulares del cerebro que es la base de la cognición ( Bressler y Kelso, 2001 ; Kelso, 2008 ; Pérez Velázquez y Frantseva, 2011 ). Como precursor de la actual conceptualización, Hans Flohr ya propuso hace casi dos décadas que la tasa de formación conjunto de célula determina la cognición ( Flohr, 1995 ). Una investigación precisa de cómo es difícil de lograr con los métodos actuales en el cerebro y la ciencia cognitiva asambleas celulares forma y desaparecer y la relación entre estas redes funcionales cerebrales efímeras y aspectos cognitivos / psicológicos. Sin embargo, este tipo de investigación que abarca la biofísica y observaciones psicológicas, que se aventuran, serán una parte fundamental del futuro inmediato de la investigación en neurociencias. De hecho, con la corriente conceptualización teórica de la dinámica del sistema nervioso basado en bifurcaciones dinámicos que cambian los estados del cerebro / cognitiva de una manera flexible, no es sorprendente que más investigaciones sobre el papel de la actividad de fondo en el procesamiento de información del cerebro se llevan a cabo en varios niveles de descripción ( Liljenström, 1996 ; Mcmillen y Kopell, 2003 ; Pérez Velázquez et al, 2007.; . Zhou et al, 2010 ; . Luczak et al, 2013 ).

La combinación de varias observaciones empíricas, la imagen que surge es que la tendencia hacia la actividad excitatoria mejorado en el circuito de células en el cerebro autista ( Rubenstein y Merzenich, 2003 ; . Han et al, 2012 ) da como resultado hiperactividad en ciertas regiones del cerebro (García Domínguez et al, 2013. ) que a su vez aumenta la tendencia hacia el aumento de la actividad sincrónica en esas áreas, por ejemplo, las cortezas parietal (Pérez Velázquez et al, 2009. ; . Teitelbaum et al, 2012 ), que se refleja en una mayor correlación espacial en el fondo actividad ( García Domínguez et al., 2013 ) y en una producción de la información más pronunciada de la actividad de fondo, tal como se encuentra en este estudio.Más en general, estas tendencias relacionadas hacia más de excitación normal y la sincronización podrían ser la base de la mayoría de los trastornos neurológicos y psiquiátricos (Pérez Velázquez y Frantseva, 2011; . Yizhar et al, 2011 ). Todas estas diferencias entre los cerebros autistas neurofisiológicos y no autistas, proponemos, podrían contribuir en el nivel del comportamiento a lo conocido retirada a su mundo interior de las personas con autismo. Mientras que, en esta etapa, se trata de una conjetura, quizá sea útil para iniciar la nunca fácil intento de enmarcar los datos neurofisiológicos en aspectos psicológicos. Nuestro estudio pretende ser un primer paso en la investigación de la forma en la generación de información en el cerebro se relaciona con aspectos cognitivos / psicológicos y nuestros resultados nos permiten las siguientes especulaciones. Es de destacar que la subred de sensores que contribuye significativamente al aumento de la ganancia de información en el autismo (como se muestra en la Figura 5A ) contiene una combinación de áreas frontal, temporal y parietal que también corresponden a la red de modo predeterminado; las áreas del cerebro que redujeron su activaciones durante el procesamiento de los estímulos externos y son preferentemente activa cuando las personas no se centran en el mundo externo ( Buckner et al., 2008 ). Por otra parte, esta subred contiene un número de sensores de la línea media: frontal medial, (Figura central y parietal 5A ). Cabe destacar que se han propuesto tanto la red por defecto y las estructuras de la línea media del cerebro que las regiones fundamentales para la auto-transformación ( Northoff y Bermpohl, 2004 ), y hay numerosos estudios que informaron la asociación de la activación en parietal y la corteza frontal medial en autorreferencial procesamiento ( Lou et al, 2004. ; . D'argembeau et al, 2007 ). No obstante, debe tenerse en cuenta que cada área del cerebro está "activado" por otras redes conectadas, lo que significa que estas regiones se proponen en la literatura, mientras que significativamente asociado con el procesamiento auto-referencial, recibirán insumos e integrar sus actividades con otras áreas subcorticales (posiblemente Northoff et al., 2011 ). También es de interés que distintos patrones de sincronización en las "áreas por defecto" se han observado ( Fingelkurts, 2011 ), especialmente un aumento en la sincronía de fase cuando los sujetos se centra la atención (interna Kirschner et al., 2012 ). Estos fenómenos neurofisiológicos referidos en esas áreas del cerebro pueden contribuir a las diferencias observadas entre los dos grupos en el aumento de la información reportada en este trabajo, y en particular la información de mayor ganancia en el grupo con TEA, por tanto, podría estar relacionado con el más intenso "mundo interior" que los individuos con autismo tienen normalmente.

Los estudios futuros pueden considerar la aplicación de este método a otros fenotipos cognitivos. Interpretar ganancia de información en otros contextos hay que tener en cuenta que depende explícitamente de las entradas y salidas de la red de estado de reposo, e implícitamente (a través de la covarianza de salida) en la conectividad funcional. Por lo tanto, cambios significativos en el aumento de la información debe ser resultado de cambios en al menos una de estas medidas o, como es el caso en nuestro estudio, en todas las tres medidas. Uno puede entonces preguntar si los cambios en la conectividad tienden a compensar los cambios en entradas de modo que la ganancia de información se apenas alterada, o si esos cambios actúan de forma sinérgica para exacerbar las alteraciones en la actividad neuronal y la información de ganancia. Por último, para abordar de manera más explícita la relación entre el aumento de la información y determinados rasgos psicológicos, vale la pena señalar que las personas con esquizofrenia se caracterizan por la excesiva autoconciencia ( Frith, 1979 ), que llevado al límite puede conducir a alucinaciones. Suponemos que si nuestro análisis de estado de reposo del cerebro se realizaron en personas con esquizofrenia, que también muestran un aumento significativo en la ganancia de información que refleja la capacidad del cerebro para generar la actividad del complejo por sí mismo, incluso en ausencia de estimulación significativa .

Declaración de Conflicto de Intereses

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiero que puedan interpretarse como un posible conflicto de intereses.

Agradecimientos

Este trabajo fue parcialmente apoyado por una beca Descubrimiento de las Ciencias Naturales e Ingeniería de Investigación de Canadá, NSERC (José L. Pérez Velázquez) y por una beca de El Monte. Fundación para el Cuidado de la Salud Sinaí (Roberto F. Galán).

Referencias