I.- Introducción.

El síndrome de Rett (SR) es un desorden profundo del desarrollo que afecta a niñas, las cuales se desarrollan de forma aparentemente normal en los períodos neonatales y la infancia. Casos de este síndrome han sido reportados en todo el mundo, en todas las razas.

La observación clínica de la pérdida de habilidades previamente adquiridas en la infancia temprana, coloca al SR en la categoría de desordenes neurodegenerativos. Sin embargo, la habilidad para adquirir un uso mínimo de las manos, así como los hallazgos recientes provenientes de estudios neuroanatómicos, genera un dilema conceptual entre su pertenencia a la categoría de desorden degenerativo o a la de retardo en el desarrollo.
Los signos clínicos de este síndrome fueron reconocidos por primera vez por Andreas Rett, quien describió 22 niñas en 1966, la descripción original del síndrome fue "atrofia cerebral e hiperamonemia", sin embargo esta publicación no recibió el reconocimiento esperado.

Hagberg et al. (1983), describieron el síndrome por vez primera en la literatura inglesa, comenzando a ser reconocido mundialmente. Desde entonces ha surgido un gran interés clínico e investigación, incluyendo intentos de clarificar la etiología de este desorden.

La mayoría de los pacientes son del sexo femenino, si bien algunos investigadores han observado manifestaciones interesantes en varones. Según Schanen (1998), la ocurrencia exclusiva del SR en hembras lleva a la hipótesis de la ubicación del locus genético del síndrome ligado a alteraciones del cromosoma X, y que dicha mutación es letal en varones. Esta autor identificó dos varones en familias con SR recurrente, los cuales mostraron encefalopatías neonatales y quienes podría representar el fenotipo del síndrome en varones, de este modo, existe una diferencia en cuanto a la severidad de las manifestaciones en varones, hembras y en sus parientes hembras, lo cual a su vez apoya la hipotesis de la localización del locus de SR en el cromosoma X.

La prevalencia del síndrome es de por lo menos 1:10.000 a 1: 15000 niñas, cifras observadas en estudios suecos y escoseses (Naidu, 1990; IRSA, 1997, Bauman et al., 1995). Según Kozinetz et al. (1993) el SR es responsable por el retardo mental de 1:10.000 a 1: 22.800 niñas en su estudio poblacional.

En la actualidad, hasta 1997, se reportan 2.285 casos diagnosticados de SR en el mundo (IRSA, 1997)
Actualmente es considerado como uno de los Trastornos Profundos o Generalizados del Desarrollo, y es reconocido en los manuales diagnósticos psiquiatricos como el DSM-IV (Manual Diagnóstico y Estadístico de las Enfermedades Mentales, Cuarta revisión) y el CIE-10 (Clasificación Internacional de la Enfermedades, Décima Revisión), compartiendo las características de este grupo de trastornos como son la presencia de un deterioro severo en las áreas de habilidades sociales, habilidades para la comunicación y la presencia de conductas, intereses o actividades estereotipadas. En este grupo de patologías encontramos también al Autismo Infantil, al Síndrome de Asperger y el Trastorno Desintegrativo Infantil.

En Venezuela, no existe un registro fidedigno de la aparición de casos de SR, si bien se ha empezado a diagnosticar desde hace poco más de una década. Su tratamiento comienza, así mismo a especializarse cada vez más, a medida que los distintos profesionales reconoce al SR como una entidad separada y merecedora de atención.
La Fundación Nuevo D.I.A. (Desarrollo Integral del Autista) actualmente recibe dentro de la población atendida a este síndrome, al igual que cualquier otro Trastorno Profundo del Desarrollo.

II.- Criterios Diagnósticos.

Se han desarrollado criterios diagnósticos que hacen posible y facilitan el reconocimiento del síndrome, así se expondrán primeramente los criterios derivados del Grupo de Trabajo del Síndrome de Rett en 1988, y último los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de las Enfermedades Mentales DSM-IV y los criterios de apoyo o asociados derivados por la International Rett Syndrome Association (IRSA).

Criterios del Grupo de Trabajo para el síndrome de Rett (1988):

Criterios necesarios.

· Períodos prenatales y perinatales aparentemente normales.
· Desarrollo psicomotor aparentemente normal en los primeros 6 meses.
· Circunferencia cefálica normal al nacimiento.
· Desaceleración del crecimiento cefálico entre las edades de 5 meses y 4 años.
· Pérdida de las habilidades manuales con propósito entre las edades de 6 y 30 meses, asociado temporalmente con disfunción de la comunicación y aislamiento social.
· Desarrollo de un impedimento severo en el lenguaje expresivo y receptivo, y la presencia de un retardo psicomotor severo.
· Movimientos estereotipados y automáticos de manos como retorcimiento, aplausos, palmadas, llevar la mano a la boca y "lavado", frotamiento que aparecen después de la pérdida de los movimientos voluntarios de manos.
· Aparición de apraxia de la marcha y ataxia-apraxia de tronco entre las edades de 1 y 4 años.
· Diagnostico tentativo entre los 2 y 5 años.

Criterios de soporte.

· Disfunción respiratoria:
-Apnea periódica durante la vigilia.
-Hiperventilación intermitente.
-Episodios de retener la respiración.
-Expulsión forzada de saliva o de aire.
· Anormalidades en el EEG:
-Paso lento a la vigilia con enlentecimiento rítmico intermitente (3-5 Hz).
-Descargas epileptiformes, con o sin convulsiones clínicas.
-Convulsiones.
· Espasticidad a menudo asociada al desarrollo de desgaste muscular y distonía.
· Disturbios vasomotores periféricos.
· Escoliosis.
· Retardo en el crecimiento.
· Pies pequeños hipotróficos.

Criterios de Exclusión:

· Evidencia de retardo del crecimiento intrauterino.
· Organomegalia.
· Retinopatía o atrofia óptica.
· Microcefalia al nacimiento.
· Evidencia de daño cerebral perinatal adquirido.
· Existencia de desordenes metabólicos o neurológicos progresivos.
· Desordenes neurológicos adquiridos de infecciones severas o traumas craneo-encefálicos.

Criterios según el Manual Diagnóstico y Estadístico de las Enfermedades Mentales, cuarta revisión (DSM-IV, 1994):

A.- Todos los siguientes:

1.- Desarrollo prenatal y perinatal aparentemente normal.
2.- Desarrollo Psicomotor aparentemente normal los primeros 5 meses de vida.
3.- Circunferencia craneal normal al momento del nacimiento.

B.- Aparición de todos los siguientes después de un período normal de desarrollo:

1.- Desaceleración del crecimiento de la cabeza entre las edades de 5 y 48 meses.
2.- Pérdida de las habilidades manuales con propósito entre las edades de 5 y 30 meses, con el subsecuente desarrollo de movimientos estereotipados de manos (lavado o restregado de manos).
3.- Pérdida del contacto social en el curso temprano de la enfermedad (aunque a menudo se desarrolla luego de haber logrado la interacción).
4.- Aparición de movimientos de marcha y tronco poco coordinados.
5.- Deterioro severo en el desarrollo del lenguaje expresivo y receptivo, acompañado de un retardo psicomotor severo.

Características asociadas según el DSM-IV.

· Retardo mental severo y profundo.
· No hay hallazgos de laboratorio asociados a este síndrome.
· Mayor probabilidad de encontrar anormalidades en el EEG y presencia de desórdenes convulsivos.
· No se reportan anormalidades ligadas a imágenes cerebrales.

Características asociadas según IRSA, International Rett Syndrome Association:

· Disfunciones respiratorias: apnea, hiperventilación, aerofagia.
· Rigidez muscular, espasticidad, contractura de articulaciones, que se incrementan con la edad.
· Escoliosis.
· Bruxismo.
· Pies pequeños en relación con la edad.
· Retardo en el crecimiento.
· Decremento de la masa muscular y grasa (pero tendencia a la obesidad en los adultos).
· Patrones de sueño anormal e irritabilidad o agitación.
· Dificultades en la masticación y deglución.
· Mala circulación en las extremidades inferiores, pies fríos y azulados.
· Decremento de la movilidad con la edad.
· Estreñimiento.

Variante Form Fustre o "Fenotipo Variante".

Se han observado formas alternativas de presentación del SR, que si bien cumplen con algunos de los síntomas ya contemplados, no lo hacen a cabalidad, es la Forma Fustra o Fenotipo Variante (IRSA, 1997):

· Se presenta en sujetos femeninos.
· Su edad de aparición es alrededor de los 13 años.
· Períodos pre, peri y postnatal normales.
· Período de deterioro en el desarrollo:
-Pérdida en las habilidades manuales.
-Pérdida en el lenguaje aprendido.
· Signos en la adolescencia:
-Retraso mental moderado a severo.
-Apraxia (parcial).
-Disfasia.
-Estereotipias.
-Signos del Estadío IV.
· No hay evidencia de alteraciones en las pruebas de laboratorio practicadas.

Tenemos entonces, la variante Fustra, o el llamado "Fenotipo Variante", cuyas características diferenciales con el SR clásico son su aparición entre los 10 13 años, la preservación del lenguaje y la marcha.

III.- Características del SR:

Pasaremos ahora a considerar más profundamente los diversos síntomas del SR de forma separada:

Retardo en el desarrollo y conductas estereotipadas.

Los períodos perinatales y prenatales son aparentemente normales. Existe una controversia en cuanto a que si la detención del desarrollo temprano en tan insidiosa que no es observada en la mayoría de los casos. No es hasta el año y medio de edad cuando la regresión es evidente. Las desviaciones sutiles son evidentes a un observador más entrenado, como desviaciones importantes tenemos especialmente la hipotonía y el gateado anormal (en salto de conejo, o gateado de combate), pero no son buenos indicadores diagnósticos, debido a que son variantes normales del desarrollo (Naidu, 1990)

No hay evidencia de dismorfísmo (Naidu, 1990).
La mayoría de las niñas adquieren algunas habilidades manuales con propósito antes de los 18 meses de edad, incluyendo agarre en pinza y en algunos casos la habilidad para tomar una cucharilla o una taza. La pérdida de las habilidades manuales podría ocurrir tan temprano como a los 8 meses o a más tardar a los 4 y medio años, pero es más frecuente entre los 18 y 24 meses. La pérdida insidiosa de las habilidades manuales es patognomónica de esta enfermedad y puede ser un indicador temprano muy confiable, precediendo la aparición de los movimientos estereotipados de manos. Simultáneamente, entre los 8 y 30 meses, se desarrollan las características pseudo-autistas, seguidas por el característico movimiento de aplauso, retorcimiento y lavado de manos. Estos movimientos no son necesariamente en línea media, y desaparecen con el sueño (Naidu, 1990; CIE-10, 1992; DSM-IV, 1994, Bauman et al., 1995; Subramaniam et al., 1997; IRSA, 1997).

Sin embargo, y en contraposición con la evidencia anterior de período pre y perinatales normales, existen autores como Leonard y Bower (1998) que han realizado investigaciones utilizando la base de datos australiana de SR, determinando lo siguiente:

· Las niñas nacían luego de 37 y 42 semanas de embarazo.

· 70.7% de las niñas SR mostraban pesos al nacer menores de 3.500 gr., comparados con el 62.2% de los niños australianos normales.

· La media de circunferencia craneal al nacimiento en las niñas Rett fue menor que la media de la circunferencia cefálica de la población de referencia, después de tomar en cuenta la edad gestacional.

· 41% de los padres refirieron que su hija había tenido alguna anormalidad en el período perinatal.

· Un 46.5% de los padres reportó que la conducta de sus hijas había sido inusual durante los primeros seis meses.

Estos resultados parecen proveer evidencias sobre alteraciones en las niñas con SR incluso al momento del nacimiento y a posteriori.

Retardo en el crecimiento.

La desaceleración del crecimiento de la cabeza es un criterio principal de SR. En la mayoría de los casos la desaceleración del crecimiento de la cabeza comienza entre los 4 y 6 meses y llega al segundo percentil para los 2-5 años (Naidu, 1990; CIE-10, 1992; DSM-IV, 1994).
Aunque no constituya uno de los principales criterios diagnósticos del SR, la detención del crecimiento lineal y el desgaste ponderal complican el curso clínico de este desorden. Sí las anormalidades del crecimiento son un componente primario del proceso de la enfermedad que afecta al sistema nervioso central o si por el contrario es el resultado de factores nutricionales, permanece como un punto de controversia. La evidencia actual parece apoyar la relación entre factores nutricionales y falla en el crecimiento (Motil et al. 1998).
En una muestra de 14 niñas con SR se encontraron los siguientes hallazgos referentes a las medidas de crecimiento y toma de alimentos (Motil et al. 1998):

· Las medida de altura tendían a ser más bajas que la población normal.

· La masa corporal (sin grasa) fue significativamente menor en las niñas con SR.

· La grasa corporal no difirió significativamente entre estos dos grupos.

· Las áreas de los muslos, piernas y brazos tendió a ser menor en las niñas SR.

· La energía proveniente de la dieta diaria (no proteica) no fue menor en las niñas con SR.

· Los movimientos repetitivos estereotipados no producen la disminución de masa corporal ni gasto de energía que lo produzca.

· Las disfunciones oromotoras (presentes en un 68% de las niñas con SR), potencialmente producen una disminución del consumo de alimentos.

Los autores concluyen que el estudio no provee razones obvias para la falla en el crecimiento de estas niñas, por lo cual sigue sin explicación.
Como otro aspecto del retardo o la detención en el crecimiento, los pies y manos pequeñas han sido reseñadas en las niñas con SR pero de manera anecdótica. Según Schultz el al. (1998) la falla en el crecimiento es uno de los aspectos principales de la detención del crecimiento en el SR. Este autor estudió este fenómeno en 28 niñas con SR determinando:

· Las medianas del largo de las manos se desviaban al 5to. percentil a los 11 años.

· Las medianas del largo de los pies y la altura de la niña se desviaban por debajo del percentil 5 a los 5.5 años de edad.

Así, la proporción de crecimiento de los pies y manos en niñas con SR es menor que la de una niña normal, más aún la proporción de desaceleración del crecimiento del pie es mayor que la de la mano, tomando en cuenta la estatura.
La aparición temprana de pies fríos se observa también en la mayoría de las pacientes, además de la detención del crecimiento en los pies y cambios tróficos de la piel y de las uñas, esto empeora con la edad y en los pacientes de más edad se observan deformidades en los pies y en sus dedos, con extensión distal hacia el nivel de la rodilla (IRSA, 1997).

Disturbios de la marcha y Anormalidades Ortopédicas.

Según varios autores ( Keret et al., 1988; Naidu, 1990; Motil et al., 1998) el retardo en la aparición de la marcha o el deterioro de los patrones normales de marcha son muy comunes. La mayoría de las niñas caminan con piernas espásticas y amplia base para la marcha. Los niños más jóvenes podrían tener dificultades en sentarse sin apoyo. Se han observado movimientos de sacudida o temblor en manos o tronco, sugerentes de anormalidades en las respuestas posturales. Esta incoordinación difiere de la que se observa en patologías cerebelares.

La causa subyacente de esta inestabilidad vasomotora es poco clara, sin embargo, se mejora con una simpatectomía durante una posible cirugía por escoliosis. Este hecho sugiere de un incremento en el tono simpático, sin embargo la simpatectomía no es el modo recomendado para el tratamiento de este síntoma.
Las deformidades esqueléticas, que podrían requerir de un manejo quirúrgico, son un problema sumamente importante en el SR. La inestabilidad de cadera, endurecimiento del talón y escoliosis son características asociadas muy relevantes.
El sustrato fisiopatológico de estas anormalidades permanece oscuro en la actualidad. Las características anteriores incrementan con la edad. .

Biopsias de nervios han sugerido cambios axonales difusos moderados que son no específicos (Naidu, 1990).
Los estudios patológicos de la médula espinal en pacientes SR de 2 años y mayores, muestran una pérdida mínima de las células del cuerno anterior y gliosis tanto en la materia blanca como en la gris, y cambios axonal tanto en los tractos ascendentes y descendentes, con pérdida o degeneración de las células nerviosas de los ganglios espinales (Oldfors et al. 1988).

En un estudio sobre la respuesta a la estimulación magnética transcraneal (Nezu et al. 1998) se reporta que en la evaluación fisiopatológica de los tractos corticoespinales se encontraron tiempos de conducción más largos que los de los controles pareados por edad.
Los Potenciales Evocados Somatosensoriales muestran anormalidades significativas, con ausencia o retardo en la conducción que indican una involucración de los sistemas espinotalámicos (Naidu, 1990).

Convulsiones.

Si bien se tratarán más en profundidad en el área de alteraciones neurológicas del SR, consideraremos aquí los aspectos principales de las manifestaciones convulsivas. Según varios autores (Niedermayer et al., 1998; Laan et al., 1998; Glaze et al.,1998) las convulsiones son un problema en este tipo de pacientes, con una aparición media a los 4 años de edad. Pueden ocurrir varios tipos de convulsiones: gran mal, focal o generalizadas, mioclónicas o atónicas. Algunas convulsiones son intratables y refractarias a la terapia anticonvulsivante. Para el final de la segunda década de vida, la medicación antiepiléptica puede ser retiradas en la mayoría de los pacientes.
Se presume que los desordenes convulsivos y los EEG con puntas concomitantes, podrían representar un fenómeno disfuncional que es distinto a los procesos subyacentes a la enfermedad en sí y que está más bien relacionado con una hiperexcitabilidad cerebral local más que con cambios estructurales.

Hiperventilación.

Según varios autores (Naidu, 1990; DSM-IV, 1994; IRSA 1997;) una característica frecuente, pero no constante de SR son la anormalidad respiratoria descrita como la alternancia de hiperventilaciones con períodos de apnea que sólo ocurren el período de vigilia. Dichas anormalidades se desarrollan después de los 2 años y se hacen menos prominentes en los años posteriores.
Se han descrito algunos casos en los cuales, durante los períodos de apnea, la hipoxemia y los valores de saturación de oxígeno han sido más bajos que el 50%.
En algunos casos la Hiperventilación, resulta en valores de pH superiores a 7.7.
Existe una discrepancia entre si la apnea o la hiperventilación constituyen solas el evento principal en las anormalidades respiratorias del SR.
La causa de dichos fenómenos es desconocida, pero existen dos hipótesis, una es que es responden a un defecto en el control voluntario de la respiración, y la segunda que responden más bien a una anormalidad conductual. La ocurrencia de hiperventilación en el estado de vigilia y una respiración normal durante el sueño, hace que este fenómeno sea diferente a otros desordenes del sueño, como el síndrome de hipoventilación central . Las investigaciones actuales tratan de dilucidar las causas en esta área de los procesos respiratorios en el SR.

Escoliosis.

Son alteraciones del alineamiento normal de la columna vertebral que se producen en el plano frontal (Behrman y Kliegman, 1994).
Keret et al. (1988) aportan los siguientes datos sobre la escoliosis en el SR:

· 8 de las 10 pacientes observadas desarrollaron escoliosis a una edad media 11 años (rango de 7,7 a 13,2 años).

· Se observó una evolución más rápida en pacientes no ambulantes.

· Todas las pacientes mostraron una evolución rápida (en meses) de la escoliosis.

· A la edad del diagnóstico de la escoliosis las curvas en su mayoría fueron Forma C Neuromoscular.

· 7 de 8 pacientes mostraban una curva toracolumbar final larga hacia la derecha, el resto la presentaba a la izquierda.

· El promedio de la curva escoliótica al diagnóstico fue de 29° (rangos de 22-48°).

Es conveniente recordar que la escoliosis neuromuscular es una deformidad progresiva de la columna asociada a trastornos neuromusculares, la progresión suele ser contínua una vez que comienza la escoliosis. Las curvas tienden a ser largas y profundas, producen oblicuidad pelviana, afectan a la columna cervical y alteran la función pulmonar, produciendo enfermedad pulmonar restrictiva. A medida que estas curvas progresan, puede perderse el equilibrio al sentarse y los individuos afectados deben emplear sus brazos para mantenerse en posición derecha. Los sistemas ortóticos o el uso de corsés no suele ser efectivo en este tipo de escoliosis (Behrman y Kliegman, 1994).
Según McClure et al. (1998) la escoliosis del SR está significativamente asociada a factores de riesgo ortopédico como los movimiento y posiciones asimétricas. Así, son predictores de la presencia de escoliosis:

· La posición asimétrica del cuerpo.

· La no-deambulación.

· El avance de la edad.

· La posición asimétrica más alta de un hombro.

· Los movimientos corporales unilaterales o hemisíndromes.

Se recomienda que el tratamiento se focalice en balancear el empuje muscular bilateral.

Estreñimiento.

Según algunos autores ( Naidu, 1990; DSM-IV, 1994; IRSA, 1997) la aparición temprana de estreñimiento es muy común entre los pacientes con SR, incluyendo las pacientes que caminan.
Los hallazgos anatómicos, manométricos e histológicos son consistentes con una estreñimiento funcional. Enemas de Bario muestran colon dilatado con grandes masas fecales. Las biopsias rectales revelan células ganglionares con reacción negativa a la acetilcolinesterasa.

El estreñimiento funcional, la retención voluntaria de las heces, aumenta la distención del recto, lo que disminuye su sensibilidad, esto causa que la masa fecal necesaria para desencadenar las ganas de defecar cada vez sea mayor. Las complicaciones de este tipo de estreñimiento son impactación de las heces, dolor abdominal, fisura anal, sangrado rectal e infección del tracto urinario producida por la presión extrínseca producida sobre la uretra. Esl estrenimiento funcional puede autoperpetuarse, a menudo agravándose con el tiempo, indicándose instaurar tratamiento sintomático (Behmar y Kliegman, 1994).

La respuesta a tratamientos simples con enemas, aceite mineral y dieta alta en fibras es excelente.

Osteopenia y Osteoporosis.

Según Haas et al. (1997), al analizar a 20 sujetos con SR y compararla con números similares de niñas con parálisis cerebral y sin alteraciones, se encontró que la densidad de los minerales óseos, el contenido de los mismos, y la densidad mineral ósea en la columna vertebral estaban significativamente reducidas en el grupo con SR. Cuando el peso y el tamaño eran mantenidos constantes, la densidad del hueso en estas niñas aún se observaba significativamente reducido. De esto se concluye que las niñas con SR se encuentran en riesgo para osteoporosis y fracturas.
La osteopenia parece estar determinada por otros factores diferentes a la dieta.
Estos hallazgos implican una anormalidad metabólica subyacente que influencia la mineralización ósea. Podrían existir además, bases genéticas para la osteopenia en el SR, la cual podría ser una pista para la fisiopatología del SR en sí mismo.

Sistema Cardíaco.

Actualmente se comienzan a estudiar alteraciones a nivel del sistema cardiovascular de la niñas con SR (IRSA, 1997).

IV.- Evolución: Estadios del Síndrome de Rett.

El SR presenta etapas bastante estables en su evolución, por lo cual Hagberg y Witt-Engerstrom (1986) plantearon por vez primera los posibles estadíos de evolución del síndrome, presentaremos aquí la adaptación que realiza Naidu (1990) donde añade los posibles diagnósticos diferenciales para cada estadio y el esquema de evolución propuesta por la International Rett Syndrome Association.

Síndrome de Rett: Características clínicas y diagnóstico diferencial
por estadíos (Naidu, 1990 según Hagberg y Witt-E, 1986):

Estadío Características clínicas Diagnóstico Diferencial

Estadío I.
Aparición: 6-18 m.
Duración: meses
Detención del desarrollo.
Desaceleración del crecimiento de la cabeza/cerebro.
Desinterés en actividades de juego o en el ambiente.
Hipotonía.
EEG: actividad de base: Normal a mínimo enlentecimiento de ritmos posteriores.
Hipotonía congénita benigna.
Síndrome Prader-Willi.
Parálisis cerebral.

Estadío II.
Aparición: 1-3 años.
Duración: semanas a meses.
Regresión rápida del desarrollo con irritabilidad.
Pérdida del uso de la mano.
Convulsiones.
Estereotipias de mano: estrujado de manos, aplausos, palmadas, llevar a la boca.
Manifestaciones autísticas.
Pérdida del lenguaje expresivo.
Insomnio.
Conductas auto-agresivas (morder los dedos, cachetadas)
EEG: actividad de base: enlentecida con pérdida gradual de la actividad de sueño normal, puntas u ondas focales o multifocales.
Autismo.
Psicosis.
Disturbios visuales/auditivos.
Encefalopatía epiléptica.
Síndrome neurocutáneos.
Desordenes neurodegenerativos.
Desordenes varios del metabolismo de los ácidos y aminoácidos.
Parálisis cerebral espastico-atáxica.
Degeneración espino-cerebelar.

Estadío III.
Aparición: 2-10años.
Duración: meses.
Retardo mental severo, demencia aparente.
Mejoría de las características autistas.
Convulsiones.
Estereotipias de mano típicas: estrujado, palmadas, a la boca.
Ataxia y apraxia prominentes.
Hiperreflexia y rigidez progresiva.
Hiperventilación, apnea, aerofagia durante la vigilia.
Pérdida de peso con buen apetito.
Escoliosis temprana.
Bruxísmo.
EEG: gradual desaparición del ritmo posterior, enlentecimiento generalizado, actividad del vertex ausente, anormalidades epileptiformes durante el sueño.
Leukodistrofia.
Distrofia neuroaxonal.
Síndrome Lennox-Gastaut.
Síndrome Angelman.

Estadío IV.
Aparición: 10+ años.
Duración: años.
Escoliosis progresiva, desgaste muscular y rigidez.
Decremento en la movilidad, en silla de ruedas.
Retardo del crecimiento.
Mejora del contacto visual.
Ausencia completa de lenguaje expresivo/receptivo.
Disturbios tróficos de los pies.
Se reduce la frecuencia de las convulsiones.
EEG: pobre organización de base, marcado enlentecimiento y puntas multifocales y puntas lentas y ondas activadas por el sueño.

Desordenes degenerativos desconocidos.

Síndrome de Rett: descripción de los estadíos
según la International Association of Rett Syndrome (IRSA, 1997).

Estadío Descripción

Estadío I:

Estadío de Aparición Temprana.

Edad: 6 meses a 1 año y medio.
Duración: meses

· Este estadío es usualmente obviado ya que los síntomas están emergiendo o son vagos.
· La infante puede mostrar menos contacto visual y puede mostrar un interés menor en los juguetes.
· Se le describe como una "niña buena", calmada y plácida.
· Pueden observarse retardos en el desarrollo de la motricidad gruesa.
· Los movimientos de mano y la desaceleración del crecimiento de la cabeza pueden estar presentes.

Estadío II:

Estadío Destructivo Rápido.

Edad: 1 a 4 años.
Duración: semanas o meses.
· Este estadío puede tener una aparición rápida o puede ser gradual.
· Las habilidades con propósito y el lenguaje hablado se pierden.
· Los movimientos estereotipados comienzan a aparecer, y a menudo se incluyen movimientos mano-boca como su primera expresión.
· Los movimientos que se presentan más a menudo son el retorcimiento y "lavado" de manos sobre la línea media; estos son persistentes y sólo desaparecen cuando la niña está dormida.
· Pueden aparecer otros movimientos de manos como aplaudir o dar palmadas .
· Las manos son sostenidas en poses peculiares: manos apretadas o sostenidas de un lado del cuerpo.
· Comienzan a hacerse notorias las dificultades respiratorias, episodios de apnea e hiperventilación, sin embargo la respiración es normal durante el sueño.
· Algunas niñas parecen "autistas" con pérdida del contacto social y la comunicación.
· La irritabilidad se instala como una característica importante, así como las irregularidades del sueño.
· Se observan períodos de temblores, especialmente cuando se excitan.
· Los patrones de marcha son inestables, la iniciación de los movimientos es difícil.
· La desaceleración del crecimiento de la cabeza se hace notorio desde los 3-4 meses.

Estadío III:

Estadío de Meseta.

Edad: Etapa Pre-escolar y Escolar (2 a 10 años).
Duración: años.

· La Apraxia, los problemas motores y las convulsiones se hacen prominentes.
· Se observa una mejoría de la conducta, menos irritabilidad y llanto, así como menos características autistas.
· Muestran más interés en el ambiente, están más alertas, su período de atención y habilidades de comunicación mejoran.
· Muchas de las niñas con SR permanecen la mayor parte de su vida en este estadío.

Estadío IV A
Previamente Ambulante.
Estadío IV B
Nunca Ambulante.

Estadío de Deterioro Motor Tardío.

Edad: Cuándo cesa el Estadío III, 5-15-25 años ?.
Duración: décadas.
· Se caracteriza por una movilidad reducida.
· Algunas niñas cesan de caminar, otras nunca lo han hecho.
· No hay mayor deterioro cognitivo, de la comunicación o de las destrezas manuales.
· Los movimientos repetitivos pueden bajar en frecuencia.
· La escoliosis se convierte en la característica prominente.
· La rigidez y la distonía también se presentan como características importantes.
· El contacto visual mejora.
La pubertad aparece a la edad esperada en la mayoría de estas niñas.

V.- Diagnóstico Diferencial.

Según el DSM-IV (1994) tenemos que los diagnósticos diferenciales más importantes para el SR son los siguientes:

1.- Períodos de regresión en el desarrollo normal:
Los períodos de regresión en el desarrollo pueden ser observados en un desarrollo normal, pero no son tan severos ni prolongados como los del SR.

2.- Con el Autismo Infantil :
Proporción por sexo: ocurre más frecuentemente en varones, mientras el SR solo en hembras.
Patrón de déficits, los cuales son diferentes.
Los déficits sociales observados en los primeros períodos del SR son similares a los del autismo, pero tienden a ser transitorios en el SR.

3.-Con el Desorden Desintegrativo de la Infancia y el Síndrome de Asperger:
Proporción sexual (igual que en el caso del Autismo Infantil).
La aparición de los síntomas del SR tiende a ser tan temprana como los 5 meses, mientras en el Desorden Desintegrativo aparece después de un período de desarrollo normal (por lo menos de 2 años).
En el SR hay un patrón característico de desaceleración del crecimiento cefálico, pérdida de habilidades manuales previamente adquiridas, la aparición de movimientos de marcha y a nivel de tronco poco coordinados.
En contraste con el Desorden Desintegrativo y el Asperger, la niña con SR se caracteriza por un deterioro severo en el desarrollo del lenguaje expresivo y receptivo.

4.- Con el Síndrome de Angelman: exhibe algunas características similares a las del Síndrome de Rett, entre ellas tenemos el aleteo de manos, retardo en el desarrollo motor, espasticidad a nivel de piernas, movimientos corporales incontrolados, dificultades en el balance, presencia de EEG anormales y epilepsia, retardo o ausencia del lenguaje con mejor nivel receptivo que expresivo, presencia de microcefalia en un 80% de los casos, retardo mental severo. Se diferencia en que no hay pérdida de habilidades sino un retardo simple, proporción sexual inespecífica, Especificidad en su conducta: son niños que muestran una combinación frecuente de risas/sonrisas, un carácter aparentemente feliz, personalidad fácilmente excitable, son muy afectuosos (a este síndrome se le ha colocado el sobrenombre de "la marioneta feliz"). Rasgos facilales específicos: boca ancha y sonriente, labio superior fino, y ojos hundidos, prognatismo, grandes espacios entre los dientes, hipopigmentación de la piel, los ojos y el cabello (en relación a su familia de orígen), pero el rasgo más importante de diferencia es la delección 15 q11-q13 proveniente del lado materno, suceptible a pruebas de laboratorio (análisis moleculares por FISH, análisis de polimorfismo o Prueba de Metilación).(Edelson, 1995; Williams, Angelson et al., 1995 ).

5.- Con el Síndrome Prader-Willi: muestra retardo en el lenguaje y en el desarrollo motor, hipotonía, problemas de alimentación en la infancia, disturbios del sueño. Se diferencia en cuanto a la ausencia de microcefalia, presencia de un retardo mental leve, obesidad y obsesión por la comida, características sexuales poco desarrolladas, al igual que el síndrome anterior, la diferencia más importante es la ausencia de una pequeña porción del cromosoma 15, pero en este caso proveniente del lado paterno, la cual es suceptible de observar a través de pruebas especializadas de laboratorio (Edelson, 1995).

6.- Con la Parálisis Cerebral: comparte únicamente las dificultades a nivel de la motricidad con el SR.

VI.- Neuroanatomía y neurofisiología del Síndrome de Rett.

Según Bauman et al. (1995) y Subramaniam et al. (1997) la naturaleza profunda de los impedimentos de las pacientes afectadas por SR, sugiere una involucración global del cerebro.
Un desarrollo neurocognitivo anómalo en los primeros años de la vida, caracterizado por una reducción del crecimiento cefálico y una pérdida asociada de habilidades socio-cognitivas, implica una involucración cortical.
La pérdida de habilidades motoras y la aparición de movimientos de manos estereotipados, rigidez, hipotonía, tremor y ataxia del tronco sugiere anormalidades cerebelosas y a nivel de los ganglios basales.

Hallazgos neuroanatómicos y neurofisiológicos recientes:

1.- A nivel neuroanatómico:

Jellinger (1988):

· Reducción generalizada del volumen del cerebro.
· Reducción del cortex cerebral.
· Atrofia cortical leve y difusa.
· Incremento en la lipofuscina neuronal.
· Gliósis leve.
· Células hipopigmentadas en la sustancia nigra, zona compacta, pero con contaje adecuado.
· Agrandamiento axonal degenerativo y neuritas anormales en el cortex frontal y núcleo caudado (los dos últimos hallazgos podrían relacionarse a una deprivación en la entrada dopaminérgica nigro-estriada).

Casanova et al. (1991) mediante R.M.N. post-mortem:

· Atrofia generalizada de ambos hemisferios cerebrales, con reducción importante de la porción caudal.

Murakami et al. (1992):

· Hipoplasia global, sin importar la edad.
· Atrofia progresiva del cerebelo (relacionada con la edad).

Armstrong (1992,1995):

· Reducción generalizada del volumen del cerebro, sin asociación a la edad.
· Decremento de la arborización dendrítica en la región frontal.

Bauman et al. (1995):

· Decremento del tamaño celular.
· Incremento de la densidad celular (paquetes neuronales).
· Cerebros más pequeños que lo esperado para su edad.
· Hipopigmentación de la sustancia negra, la cual se relaciona con una detención en el proceso de pigmentación natural de este núcleo.

Subramanian et al. (1997):

· Volumen reducido de la materia gris, sobre todo en las regiones frontales y temporales anteriores.
· Reducción desproporcionada del núcleo caudado.
· Reducción cerebelosa.
· No hay evidencia de una neurodegeneración progresiva en las niñas con SR, los cambios observados no estaban relacionados con la edad.
· Las disfunciones cerebelosas pudieran estar relacionadas con la ataxia y la hipotonía.

Conclusiones:

· Existen evidencias contradictorias sobre la presencia de neurodegeneración progresivas, estudios más recientes parecen mostrar evidencias poderosas sobre la ausencia de neurodegeneración, más bien de una detención en el desarrollo cerebral (Jellinger, 1988; Casanova et al., 1991; Armstrong, 1992, 1995; Naidu, 1994; Bauman et al., 1995; Subramaniam et al., 1997)

· Hay involucración preferencial de las regiones prefrontal y posterior frontal, de la sustancia gris bilateral, las regiones temporales anteriores, Locus niger en su zona compacta, Núcleo caudado, y reducción del volumen general del cerebro y del cerebelo.

· La anormalidades en el Locus Niger están asociadas con rigidez, distonía, bradikinesia y babeo excesivo.

· Las anormalidades cerebelosas pudieran estar asociadas con la ataxia y la distonía.

2.- A nivel de las manifestaciones eléctricas cerebrales:

Niedermayer et al. (1998):

· Puntas en la región central (especialmente durante el sueño).
· Ritmo theta (4-6 hz) en la región central y las regiones vecinas.
· Disfunción de los cortex prefrontal y premotor: se observa una hiperexcitabilidad del cortex motor debido a una disfunción de la actividad inhibitoria del lóbulo frontal.

Laan et al. (1998):

Indicadores patognomónicos de SR en el EEG son:

· Complejos punta-onda en la región central y/o centro-temporal y.
· Otras descargas epilépticas.

Los autores advierten de la importancia de no confundir eventos no paroxísticos en las pacientes afectadas de SR con convulsiones. Glaze et al. (1998), condujo un estudio para determinar si el número de convulsiones en pacientes SR era sobreestimado. Se condujeron sesiones de monitorización en video-polígrafo-EEG (se grabó de 80 a 120 hrs) a 80 pacientes SR, con los siguientes resultados:
· 67% de las pacientes tenían historia de convulsiones y 42% estaba recibiendo anticonvulsivantes.

· Todas tenían EEG anormales.

· Durante el monitoreo se observaron convulsiones en el EEG en sólo en 13 pacientes. Estos eventos fueron reconocidos por los padres sólo en 5 de las grabaciones.

· Los padres de 23 niñas (43%) identificaron eventos durante el monitoreo que creían eran convulsiones "típicas" en sus niñas, pero dichas "convulsiones" no estaban asociadas con descargas convulsivas en el EEG.

· Estos eventos "no convulsivos" incluían episodios de actividad motora como temblores, torcimiento de cabeza, caerse hacia adelante, episodios de mirada fija, risas inmotivadas, dilatación de pupila, sostener el aliento o hiperventilación.

Este estudio confirma que la ocurrencia de convulsiones se sobrestima en el SR, y se sugiere que las verdaderas convulsiones pasan sin ser reconocidas por los padres, esto tiene gran implicación para la efectiva aplicación de terapias anticonvulsivantes.

3.- A nivel de Neurotransmisores:

Riederer et al. (1985):

· Reducción de los receptores dopaminérgicos D2.
· Reducción de la síntesis de aminas biógenas.

Wenk et al. (1991):

· Reducción de la dopamina.
· Reducción de la colina-acetiltransferasa.

Hashimoto et al. (1998):

· reducción de la NAA (n-acetilaspartato).

Conclusión:

· Existe evidencia de un disturbio global en el sistema neurotransmisor, probablemente debido a una organización anormal o retardada de las redes neurales durante el desarrollo.
VII.- Estudios Genéticos.

Según Naidu (1990) aún cuando muchas causas pueden llevar a una misma manifestación fenotípica (heterogeneidad genética), se hipotetiza que el SR parte de una única causa con una sorprendente consistencia de manifestaciones clínicas altamente complejas. La preponderancia de la evidencia sugiere que el SR está genéticamente determinado.

Estas son algunas de estas evidencias:

· La concordancia de SR en gemelos monocigotos y su discordancia en gemelos dicigotos.
· El confinamiento del desorden predominantemente a sujetos del sexo femenino.
· El aumento de la probabilidad de ocurrencia (menos de 1%) en casos familiares.

Los desordenes genéticos que están confinados al sexo femenino, con deterioro neurológico son muy poco comunes.
La hipótesis es que el desorden está ligado al cromosoma X como mutación dominante, la cual es letal en varones.
Presentaremos a continuación un cuadro resumen de las investigaciones genéticas previas al descubrimiento del gen MeCP2, el cual se comentará más adelante:

Investigaciones recientes sobre Genética y SR.
Localización Gen Resultado Autor/Año.

Xp 22.3
Holocitocromo sintetasa tipo c.
No se encontraron mutaciones en 20 pacientes con SR.
Van Den Veyven (1998).
Xp 22.2 Gen codificador de la subunidad alfa 2 del receptor inhibidor de la glicina (GLRA2) No se encontraron mutaciones en 40 pacientes Rett. Cummings et al. (1998).
Xq (?) Gen codificador del receptor del péptido liberador de gastrina (GRPR). No se encontraron mutaciones utilizando 25 sujetos Rett sin relación familiar comparando con 100 sujetos control. Heidary et al. (1998)
Xq25
Xq28 Evalúan dos genes:
1.-GLUD2 (glutamato dehidrogenasa 2)
2.-GDP- inhibidor de disociación (GDI1-XAP-4) Ninguna mutación de estos dos genes fue encontrada en 22 sujetos con SR, por lo cual pueden ser excluidos como genes candidatos para este síndrome Wan et al. (1998)
Xp 22.2 Gen M6b miembro del gen protéico-proteolípidico. Los datos provenientes de análisis de mutación con 55 pacientes Rett hacen muy poco probable la participación del M6b en el SR. Narayanan et al. (1998).
Xq28 no refieren no prueban, sólo sugieren la posible presencia. Xiang et al. (1998).

Después de 14 años de labores, un equipo de investigadores conformado por Francke, Wan, Zoghbi, Van den Veyver, Amir y Tran de la Universidad de Stanford y el Baylor College de Medicina en Houston, anunciaron que había sido localizado el gen para el Síndrome de Rett (SR). Este gen localizado en el cromosoma X (región Xq28, localizada entre los genes para la molécula de adhesión celular (L1CAM) y la región para la ceguera de los colores rojo-verde), produce una inhibición de la producción de ciertas proteínas, dijo Francke, profesora de genética en la Universidad de Stanford, Escuela de Medicina e Investigadora del Instituto Médico Howard Hughes. Francke y sus colegas, sospechan que una sobreproducción de algunas proteínas podrían causar el deterioro del sistema nervioso, el cual es característico de este síndrome, como fue anunciado en el ejemplar de Octubre de 1999, de la revista "Nature Genetics", el gen instruye a las células de todo el cuerpo a producir la proteína Metil-CpG ligante-2 o MeCP2. En el núcleo de las células, la cabeza de la proteína MeCP2 se une directamente al ADN metilado en las regiones de control de determinados genes, mientras que su región posterior se une a un gran complejo de proteínas, que compactan al gen blanco y "silencian" o inhiben su funcionamiento. Esta es la primera enfermedad humana conocida, causada por un defecto en una proteína cuya función sea "silenciar" otros genes.

Las niñas con mutación MeCP2, en uno de sus cromosomas X, es capaz de sobrevivir si tienen otro gen MeCP2 normal en su otro cromosoma. A diferencia de la hembras, los varones poseen un solo cromosoma X, debido a que carecen de una copia de "repuesto" que pueda compensar el cromosoma defectuoso, las mutaciones MeCP2, son letales para el feto varón. Esta es la razón por la que el SR solo se presenta en hembras. Debido a que los dos cromosomas X de las niñas son activados al azar, éstas podrían resultar con un gen MeCP2 normal y activo en algunas células y la copia defectuosa en otras, siendo esta copia defectuosa la que daría pie al desarrollo del S. De esta forma, la severidad del desorden depende del porcentaje de genes MeCP2 que estén afectados.
La porción del gen que hasta el momento ha sido analizado, ha revelado mutaciones que dan cuenta de un aproximado de 50% de los casos de SR y la presencia de la mutación MeCP2 no define el diagnóstico de SR (el cual sigue siendo netamente clínico) ya que la mutación se ha encontrado en sujetos quienes no cumplen con los criterios de SR (podrían estar mostrando una forma leve o más severa del mismo).

¿Qué quiere decir en términos prácticos este descubrimiento?

1) Es posible realizar el test a las niñas con SR como parte del estudio diagnóstico.
2) Es posible realizar el test para diagnóstico presintomático.
3) Es posible realizar un test Prenatal, para las familias donde ha aparecido el SR, para de alguna forma controlar la recurrencia (si bien el riesgo es menor al 1%).
4) Es posible realizar el test para las hermanas de niñas con SR, para determinar si son portadoras sanas o asintomáticas.
5) Será una base para desarrollar estrategias para prevenir la aparición del SR.

En el III Congreso de la Sociedad de Neurología Pediátrica, en las sesiones sobre S.R., se concluyó lo siguiente:

1) El SR sigue siendo un síndrome de diagnóstico eminentemente clínico, no por mutaciones en MeCP2, hasta que las mutaciones que den a lugar fenotipos distintos, más leves sean categorizados clínicamente.
2) La variabilidad dentro del SR podría reflejar la severidad de la mutación del MeCP2 o podría representar la inactivación diferencial del cromosoma X.
3) Dada la amplitud de las mutaciones MeCP2, todavía es necesario el descubrimiento de un marcador biológico.
4) En ausencia de tratamiento efectivo, el diagnóstico en población neonatal no está garantizado. Además, el diagnóstico presintomático debe ser considerado con mucho cuidado con la orientación de un consejero genético.
5) El patrón de expresión, tanto espacial como temporal de MeCP2, en el cerebro, es una de las áreas de investigación prioritarias así como la expresión experimental en los sistemas del MeCP2 mutante.
6) El desarrollo de modelos en ratones podría permitir responder muchas preguntas, incluyendo los patrones de expresión, los genes "silenciados" por MeCP2, y las potenciales estrategias de tratamiento.

VIII.-Tratamientos del Síndrome de Rett.

No existe en la actualidad un tratamiento único para el SR. Sin embargo, hay métodos para mejorar la calidad de vida de estas niñas.

I.-Tratamiento Farmacológico.

En cuanto a este tipo de tratamiento tenemos que si bien no se ha encontrado una terapia específica para el SR, el uso del recurso medicamentoso está indicado para las condiciones asociadas al síndrome:

-Manejo de los cuadros convulsivos:

Se utilizan los anticonvulsivantes más conocidos como son:

· Carbamacepina (Tegretol Ò, TanfedinÒ )
· Acido Valproico (ValprónÒ).
· Fenobarbital.

En dosis adecuadas a cada cuadro convulsivo y según su intensidad y frecuencia, el tratamiento se podría mantener hasta la entrada en la edad adulta, donde las manifestaciones convulsivas tienden a ceder.
Stenbom et al., (1998) realizan un estudio donde al tratamiento anticonvulsivante regular de 12 niñas con SR añaden Lamotrigina (LTG), LamictalÒ por su nombre comercial, observándose una mejor respuesta anticonvulsivante, desapareciendo además las pataletas. En otras de las niñas fue útil también, ya que estaban más alertas, con mayor capacidad de concentración y mejor contacto. Como único efecto adverso se observó temblor fino y una erupción cutánea leve.

-Manejo de los trastornos del sueño:

Mc Arthur et al. (1998), propone un tratamiento con Melatonina para los trastornos del sueño en las niñas SR. Las dosis rangean entre los 2.5 hasta los 7.5 mg. basados en el peso corporal. Si bien la variabilidad individual fue alta, la melatonina mejoró la cantidad total de tiempo de sueño y la eficiencia del sueño en las 9 pacientes SR que fueron estudiadas. Una administración de 4 semanas de melatonina parece ser un tratamiento seguro, sin efectos secundarios adversos, si bien los efectos de uso crónico no han sido descritos.

-Manejo del estreñimiento:

Las diferentes técnicas descritas son la toma regular de fluidos, una dieta alta en fibra y la realización de ejercicios.
Es importante evitar el uso prolongado de laxantes, supositorios o enemas.
Los medicamentos suavizantes de las heces como el aceite mineral, o la Leche de Magnesia son importantes herramientas.

II.-Tratamiento Fisioterapéutico.

El tratamiento Fisiatrico y de Rehabilitación constituye uno de los tratamientos principales para el SR.

Objetivos:

Mantener y maximizar la función motora en las niñas con SR.
Prevenir deformidades.
Disminuir el malestar y la irritabilidad.
No cambia el curso de la enfermedad pero lo mejora.

Síntomas y su posible tratamiento:

-Ataxia:
Existen dificultades a nivel del balance.
Fijación de las articulaciones en posición de inestabilidad.
Reducción de la capacidad de moverse de una posición a otra.
Los miembros inferiores se mantienen por lo general en una posición de abducción durante la sedestación, bipedestación.
Transferencia de peso inexistente.

Técnicas:
Técnica del rolado por segmentos.
Estimulación del sistema del balance utilizando pelotas terapéuticas.
Actividades de transferencia de peso.
Rotación etc.

-Movimientos involuntarios:
El manejo de los movimientos involuntarios no responde a técnicas de Modificación de Conducta.

Técnicas:
El uso de férula ha demostrado ser útil para interrumpir el patrón de movimiento y lograr focalización de la atención sobre algún objeto en particular.

-Hipertonía o Espasticidad:
Se desarrolla a pesar de los esfuerzos terapéuticos.
Conduce a un compromiso severo de toda la musculatura incluyendo las áreas de respiración y deglución.

Técnicas:
Técnicas de reducción del tono muscular utilizadas con pacientes de parálisis cerebral.
Mantener la amplitud de los movimientos articulatorios con ejercicios de estiramiento.
Hidroterapia para el mejoramiento temporal y alivio de las alteraciones producidas por este síntoma.

-Marcha:
Debe tratarse por todos los medios de conservar la capacidad para la marcha.
Dar indicaciones a los padres para ejercitar esta función.

-Apraxia:
El terapeuta debe trata de no exigir demasiado ya que la niña se retira y aumenta la apraxia. Se debe mantener el contacto con la niña haciendo sonidos agradables y que llamen su atención o cantando una canción para mantener el contacto.
Se debe lograr además mejorar los patrones de defensa, como la descarga de peso sobre los brazos tanto anteriores como laterales.

III.- Tratamiento Alimenticio:

Objetivo: evitar la desnutrición, aumento del peso, evitar los disturbios del crecimiento.

Técnicas: Es necesaria una evaluación de las dificultades de deglución y reflujo gastroesofágico.
Haas et al. (1986) ha demostrado que una alimentación alta en calorías produce una ganancia en peso en uno de cada siete pacientes con SR en un período de 2 años.
Las dificultades en las funciones vegetativas podría estar en la causa de una pobre nutrición, un entrenamiento en estas funciones es vital. La Terapia del Lenguaje es la herramienta básica para este entrenamiento.
En este mismo estudio, Haas demostró un dramático aumento de peso cuando estas niñas eran sometidas a una dieta ketogénica o alta en grasas.
Además un programa de alimentación suplementaria (gastrostomía, sonda naso-gástrica, alimentación líquida con dietas altas en calorías/grasas) ha sido efectivo.
Comidas con porciones pequeñas pero frecuentes con carbohidratos añadidos también ha probado ser beneficioso.

IV.- Tratamiento de Terapia Ocupacional:

Objetivo: promover y mejorar el uso de las manos.

Técnicas: Se ha demostrado que el decremento de los movimientos repetitivos de manos produce un incremento en el estado de alerta, atención y mejor focalización, así como mejorar la agitación y las conductas autoagresivas.
El uso intermitente de férulas de mano o codo puede ser útil para reducir estos movimientos y podría motivar un uso voluntario de la mano dominante.
El uso intermitente de inmovilización con pesas en una mano también puede ser un modo de aproximación útil.

III.- Tratamiento Ortopédico:

Objetivo: frenar o reducir la escoliosis.

Técnicas:
Para la escoliosis, tenemos según Keret et al. (1988) que el tratamiento con corset no fue positivo, ya que no frenó la progresión de la curva. La Fusión espinal con instrumentación segmental fue el tratamiento más exitoso para detener la progresión de la curva. La operación de fusión espinal fue realizada a edades tempranas de evolución de la escoliosis.
Como ya se mencionó anteriormente (McClure et al. (1998)) existen también estrategias para frenar la aparición de la escoliosis y es la corrección postural y del empuje muscular unilateral típico en el SR, mediante la fisioterapia.

IV.- Tratamiento Psicopedagógico:

Objetivo: mejoramiento de las capacidades cognitivas.

Técnicas:
Una exposición a libros apropiados para la edad, juguetes y música es muy importante, aunque parezca que la niña no le presta atención o realice respuestas apropiadas. Podría tomarle varios minutos el procesar la información y responder, e incluso cuando lo haga puede ser de una manera poco convencional.
Siempre es importante dejar el tiempo suficiente para la toma de información y suficiente espacio para que responda de forma muy personal.
Fluctuaciones en su habilidad motora, período de atención y conducta pueden ser observados durante cortos períodos de tiempo.

Es necesario proveer ambientes y situaciones que sean fuertemente motivantes, lo que hará que le sea más fácil mostrar lo que sabe y conducir a un mayor éxito y satisfacción.
Las niñas con SR pueden ser observadas tanto en salones especiales como completamente "integradas" a la escuela regular. El objetivo de la educación debe ser el proveer a la niña el programa más estimulante posible en el ambiente menos restrictivo, tomando en cuenta las necesidades especiales de la niña.
La discapacidad física hace difícil el uso de técnicas psicopedagógicas convencionales.
La ataxia, apraxia y pérdida el uso de las manos impide el desarrollo de habilidades de escritura.
Es importante utilizar uno de los mecanismos de comunicación más preciosos con esta niñas, la mirada, su contacto visual sirve para mostrar sus necesidades, intereses y aún sus emociones.
En la actualidad se usan punteros láser, computadoras dirigidas por el contacto visual a los elementos mostrados en las pantallas, tablero de comunicación facilitada con punteros visuales etc.

VI.-Tratamiento con Musicoterapia:

Objetivo: modo alternativo de contacto.

Se ha encontrado que las niñas con SR muestran mayor receptividad a los elementos de la música por lo que se convierte en un elemento importante para llegar a estas niñas.
El uso de la musicoterapia como modo alternativo de comunicación, de contacto, resulta en una mejoría del aislamiento en estas niñas.
El Dr. Rett (1966) hipotetizó que esta receptividad de las niñas Rett a la música se deba a la conservación de las zonas primitivas del cerebro que responden a la música.

VII.-Tratamiento con Hidroterapia y Caballos.

Objetivo: mejorar el balance, relajación y actividad que disfrutan.

Técnica: no existe una técnica propia de la terapia con caballos más que montarse con ellas y supervisar la actividad, tratando de dejar que las correcciones posturales las realicen ellas mismas con un mínimo de ayuda.
En cuanto a la hidroterapia puede ser un complemento de la actividad fisioterapéutica o como mera diversión.

Referencias Bibliográficas.
American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Fourth Edition. 1994. Washington, D.C.

Armstrong, D., Dunn J.K. et al. Selective dendritic alterations in the cortex of Rett syndrome. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. 1995, 54, 195-201.

Armstrong, D., The neuropathology of Rett syndrome. Brain Development. 1992, 14, s89-s98.

Bauman, M.L., Kemper, T.L., et al. Pervasive neuroanatomic abnormalities of the brain in three cases of Rett Syndrome. Neurology, Aug., 45, 1995. 1581-1586.

Behmar, R; Kliegman, R. Compendio de Pediatría Nelson. Segunda Edición. 1994. Interamericana-McGraw-Hill Ed. México.

Casanova, M.F., Naidu, S., et al. Quantitative magnetic resonance imaging in Rett syndrome. Journal of Neuropsychiatry. 1991, 3, 366-372.

Cummings, C.J.; Dahle, E.J.; Zoghbi, H.Y., Analysis of the gnomic structure of the human glycine receptor alpha 2 subunit gene and the exclusion of this gene as a candidate for Rett syndrome.American Journal of Medical Genetics. 1998, Jun., 30, 78 (2), 176-8

Edelson, M. Angelman Syndrome. Center for the Study of Autism, Salem, Oregon. 1995. Página de Internet. angel1.htm

Edelson, M. Prader-Willi Syndrome. Center for the Study of Autism, Salem, Oregon. 1995. Página de Internet. Prader1.htm

Glaze, D.G.; Schultz, R.J. et al. Rett syndrome: characterization of seizures vs. non seizures. Electroencephalografy andd Clinical Neurophisiology. 1998, Jan., 106 (1), 79-83.

Haas, R.H.; Rice, M.A., et al. Therapetic effects of a ketogenic diet in Rett syndrome. American Journal of Medical Genetics. 24 (supp1) 225-46.

Haas, R.H.; Dixon, S.D. et al. Osteopenia in Rett syndrome. Journal of Pediatrics. 1997. Nov, 131 (5), 771-775.

Hagberg B., Aicardi J., et al. A progressive syndrome of autism, dementia, ataxia, and loss of pourpouseful hand use in girls: Rett´s syndrome. Report of 35 cases. Wien Medicine Wochenschrift. 1966. 732-6.

Hagberg B., Witt-E. Rett syndrome: A suggested staging system for describing the impairment profile with increasing age towards adolescence. American Journal of Medical Genetics. 1986, 24(suppl 1), 47-59.

Hashimoto, T.; Kawano, N; Fukuda, K et al. Proton magnetic resonance spectroscopy of the brain in three cases of Rett syndrome: comparison with autisms and normal controls. Acta Neurologica Scandinavica. 1998, Jul., 98(1): 8-14.

Heidary, G.; Hampton, L.L.; Schanen, N.C. et al. Exclusion of the gastrin-realising peptide receptor (GRPR) locus as a candidate gene of Rett syndrome. American Journal of Medical Genetics. 1998, Jun., 30, 78 (2), 173-5.

International Rett Sydrome Association. 1997. Varias páginas en INTERNET. irsa@paltech.com

Jellinger, K., Armstrong, D. et al. Neuropahology of Rett syndrome. Acta of Neuropathology. 1988. 76, 142-158.

Keret, D., Basset, G., et al. Scoliosis in Rett syndrome. Journal of Pediatric Orhopaedics. 1988. 8, 138-142.

Kozinetz C.A., Skender et al. Epidemiology of Rett syndrome: a population-based registry. Pediatrics. 1993, 91, 445-450.

Laan, L.A.; Brouwer, O.F., et al. The diagnostic value of the EEG in Angelman and Rett syndrome at a young age. Electroencephalograpy and Clinical Neurophysiology. 1998. May, 106 (5), 404-8.

Leonard, H., y Bower, C. Is the girl with Rett syndrome normal at birth ?. Developmental Medicine and Child Neurology. 1988, Feb., 40 (2), 115-121.

McArthur, A.J., y Budden, S.S. Sleep dysfunction in Rett syndrome: a trial of exogenous melatonin treatment. Development Medicine and Child Neurology. 1998, Mar., 40 (3), 186-92.

McClure, M.K., Bataglia, C. et al. The relationship of cummulative motor asymmetries to scoliosis in Rett Syndrome. American Journal of Occupational Therapy. 1998, Mar., 52 (3),196 -204.

Motil K.J., Schultz, R., et al. Increased energy expenditure associated with repetitive involuntary movements does not contribute to growth failure in girls with Rett syndrome. Journal of Pediatrics. 1998. 132., 228-233.

Murakami J.W., Courchesne, E., et al. Cerebellar and Cerebral abnormalities in Rett syndrome: a quantitative MR analysis. American Journal of Radiology. 1992, 159, 177-183.

Naidu, S. Rett Syndrome: a new challenge to the understanding of developmental disabilities. International Pediatrics. Vol. 5, No. 2, 1990, 141-146.

Narayanan, V., Olinsky, S., et al. Mutation analysis of the M6b gene in patients with Rett syndrome. American Journal of Genetic Medicine. 1998, Jun., 30, 78 (2), 165-8.

Negrón. L y Núñez L. Síndrome de Rett: Diagnóstico y Tratamiento. Artículo SOVENIA, sin fecha.

Nezu, A., Kimura, S., et al. Characteristics to transcranial magnetic stimulation in Rett Syndrome. Electroencephalography and Clinical Neuropsychology. 1998. Apr, 109 (2), 100-103

Niedermeyer, E.; Naidu, S.B. Rett Syndrome, EEG and the motor cortex as a model of better understanding of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). European Child and Adolescent Psychiatry. 1998, Jun., 7 (2): 69-72.

Oldfors A., Hagberg B.A., et al. Rett syndrome: spinal cord neuropathology. Pediatrics Neurology. 1988, 4, 172-4.

Organización Mundial de la Salud. CIE-10 Décima Revisión de la Clasificación Internacional de las Enfermedades.1992. Ed. Meditor, Madrid.

Reiderer, P., Brucke, T., et al. Neurochemical aspects of Rett syndrome. Brain Development, 1985, 7, 351-360.

Reiss, A.L. , Faruque, F. et al. Neuroanatomy of Rett syndrome: a volumetric imaging study. Annals of Neurology, 1993, 34, 227-234.

Schanen, C y Francke, U. A severely affected male borninto a Rett syndrome kindred supports X-linked inheritance allows extension of the exclusion map. American Journal of Genetic Medicine. 1998. Jul., 63 (1), 267-9.

Schanen, N.C., Kurczynski, T.W., et al. Neonatal encephalopaty in two boys in families with recurrent Rett syndrome. Journal of Child Neurology. 1988, May, 13 (5), 229-231.

Schultz, R., Glaze, D et al. Hand and foot growth failure in Rett syndrome. Journal of Child Neurology.1998, Feb., 13 (2), 71-74.

Subramaniam, B.; Naidu, S. y Reiss, A. Neuroanatomy in the Rett syndrome: Cerebral cortex and posterior fossa. Neurology, 48, Feb., 1997. 399-407.

Van der Veyver, I.B.; Subramanian, S.; Zoghbi, H.Y., Genomic structure of a human holocytichrome c-type synthetase gene in Xp 22.3 and mutation analysis in patients with Rett syndrome. American Journal of Medical Genetics. 1998. Jun. 30, 78 (2). 179-81.

Wan, M y Francke, U; Evaluation of two X chromosomal candidates genes for Rett syndrome: glutamate dehydrogenase-2 (GLUD2) y rab GDP-dissociation inhibitor (GDI1). American Journal of Genetic Medicine. 1998, Jun., 30, 78 (2), 169-72.

Wenk, G.L., Naidu, S et al. Altered neurochemical markers in Rett syndrome. Neurology, 1991, 41, 1753-1756.

Williams, Ch., Angelman, H., et al. Angelman Syndrome: Consensus for Diagnostic Criteria. American Journal of Medical Genetics. 1995, 56, 237-238.

Xiang, F., Zhang, Z., et al. Chromosome mapping in Rett syndrome: a likely candidate region on the telomere of Xq. American Journal of Genetic Medicine. 1998, Apr., 35 (4), 297-300.

Realizado por Aldo J. Barbero. 1999-2000.